Белки теплового шока, по-видимому, более восприимчивы к саморазрушению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя.[21]. Наличие антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (cHSP60) характеризует персистирующее течение хламидиоза. Потому что белки теплового шока уже не первое десятилетие изучаются учеными во всем мире.
СЕМЕЙСТВО БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА HSP70 (HSPA)
- Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis cHSP60 (Anti-cHSP60-IgG)
- Читать в статьях по темам:
- Война и мир: как устроить белковую жизнь?
- Серологическая диагностика хламидийной инфекции
Стрессовый белок поможет в борьбе с сепсисом
ность и сложность состава низкомолекулярных (15—30 кДа) полипептидов, негомологичных соответствующим БТШ других организмов. Сладкая ложь о белках теплового шока или даже «удара», льющаяся с экранов и мониторов, вызвала шок и у самих специалистов по этим белкам. После выполнения процедуры вспомогательного лазерного хетчинга с использованием фемтосекундного лазера клетки эмбрионов сохраняли жизнеспособность, а уровни экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока. Белки теплового шока утилизируют старые белки в составепротеасомыи помогат корректно свернуться заново синтезированным белкам.
Что еще заказывают с этим анализом
- ПОДПИСАТЬСЯ НА РАССЫЛКУ
- Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. T. 105, Номер 12, 2019
- Москва. Другие новости 02.03.17
- Связь с нами:
- БЕЛКИ́ ТЕПЛОВО́ГО ШО́КА
- Белок теплового шока
«Это не то лекарство, которое поднимет Лазаря»: правда о разработке «от всех видов рака»
Таким образом, HSP70 предотвращает развитие аутофагии при голодании. Этот результат удалось подтвердить и другим методом, когда аутофагию отслеживали по изменению локализации LC3 в клетках рис. При запуске аутофагии в клетках появляются характерные органеллы — аутофагосомы. Белок LC3 локализуется на их поверхности. Положение LC3 можно определить, если покрасить клетки флуоресцирующими светящимися при определенных условиях антителами против него см. Флуоресцентный иммуноанализ. Клетки, в которых запущена аутофагия, не окрашены равномерно.
LC3 собирается на поверхности аутофагосом, поэтому клетка выглядит пятнистой. И снова, если в голодающих клетках увеличена экспрессия белка HSP70, аутофагия в них развивается медленнее. Таким образом, белок HSP70 ингибирует аутофагию в культуре клеток. Аутофагия может быть вызвана не только голоданием, но и ингибированием белка mTOR. В зависимости от условий он запускает процессы запасания или расходования энергии. Если mTOR активен, то аутофагия не запускается.
HSP70 является только одним звеном в развитии ответа на тепловой шок. Точнее, он — непосредственный исполнитель, который участвует в стабилизации структуры других белков и ее исправлении. Чтобы проверить, участвует ли он в развитии аутофагии в условиях стресса, исследователи подавили экспрессию HSF-1 при помощи миРНК короткой молекулы РНК — около 20 нуклеотидов, комплементарной участку мРНК определенного гена в данном случае, HSF-1 , и способной вызывать «выключение» конкретного гена рис. Это само по себе вызвало развитие аутофагии, что было показано по увеличившемуся количеству модифицированного белка LC3. Повышение экспрессии HSP70 в таких условиях предотвращало развитие аутофагии. Следовательно, можно сделать вывод, что именно HSP70 является промежуточным звеном между HSF-1 и предотвращением развития аутофагии.
При этом важна именно каталитическая активность HSP70 — мутация в той его части, которая ответственна за проявление активности, приводит к развитию аутофагии в стрессовых условиях. Клетки помещали в нормальные условия белые столбики или в среду с недостатком питательных веществ EBSS, черные столбики. Рисунок из обсуждаемой статьи в Journal of Biological Chemistry Все описанные эксперименты были проведены на культуре клеток. Это хорошая модель, однако организм — более сложная система. И проверка полученных результатов на уровне организма необходима. Авторы исследования не остановились на модельных экспериментах и изучили аутофагию у людей рис.
Простейшим способом вызвать стресс является выполнение упражнений. Было показано, что у людей после физической нагрузки интенсивность аутофагии в мононуклеарных клетках крови лимфоциты , моноциты , макрофаги увеличивается рис. Но как доказать, что в этом процессе участвует HSP70? В культуре клеток всё просто — надо выключить его и посмотреть, как изменится ответ. Если вы работаете с мышами, то можно вывести животных с дефицитом интересующего белка — такназываемых нокаутных животных подробнее про нокаутных животных см. Но если в эксперименте принимают участие люди, то остается надеяться только на физиологические способы изменения активности белков.
В случае HSP70 известно, что его активность увеличивается при добавлении глутамина в пищу. Исследователи использовали такой подход: одна группа добровольцев в течение недели три раза в день выпивала раствор глутамина, а вторая группа — раствор, не содержащий глутамина плацебо. На восьмой день проводили тест с физической нагрузкой.
Во-первых, БТШ защищают генетический аппарат клетки. Показано, что они обладают способностью связываться с хроматином и ядерными белками, таким образом предохраняя клетку от апоптоза [5]. В поврежденной клетке они распределяются преимущественно в участках деконденсированной, нуклеазодоступной ДНК. Во-вторых, БТШ способны связываться с цитохромом С, аномально локализованным в цитоплазме поврежденных клеток [33].
В-третьих, отдельные БТШ обладают свойством взаимодействовать со стресс-активируемыми протеинкиназами, которые участвуют в инициации программированной клеточной гибели [32]. Кроме того, установлено, что БТШ-70, накапливаясь в клетке, способен образовывать комплексы с другими клеточными белками, в которые помимо полипептидов с нарушенной структурой включаются вполне нормальные, активные белки, в частности белки — составляющие NF-kB [7]. Взаимодействие с БТШ-70 задерживает эти регуляторные белки в цитоплазме и поэтому временно откладывает исполнение их основной функции — контроля над экспрессией ряда генов. Этот факт позволяет объяснить отдельные этапы процесса активации иммунных клеток и роль БТШ-70 в клеточной защите от некоторых цитотоксических факторов, например фактора некроза опухоли ФНО , а также самостоятельный, связанный с БТШ-70 путь регуляции апоптоза. Белки теплового шока в системе самозащиты почки В ткани почки в норме экспрессируются ряд БТШ, уровень которых изменяется при ряде острых и хронических заболеваний почек. БТШ-90 взаимодействует со многими белками клетки, включая протеинкиназы и стероидные рецепторы, регулирует их кинетику и активность [34]. Небольшая экспрессия БТШ-90 отмечена в петле Генле, подоцитах, париетальном эпителии Боуменовой капсулы, в эндотелиальных и интерстициальных клетках, свидетельствуя о том, что этот протеин выполняет и другие функции в клетках почек.
В частности, показано, что БТШ-90 участвует в поддержании нормального почечного кровотока и влияет на скорость клубочковой фильтрации СКФ , регулируя синтез оксида азота, зависимого от эндотелиальной NO-синтазы. Так, в исследовании V. Ramirez et al. Показано, что экспрессия этого белка повышается в клетках канальцев после ишемического повреждения [37], а также при токсической острой почечной недостаточности ОПН [38]. Обсуждается роль БТШ-90 как компонента протективной системы, обеспечивающей регенерацию поврежденных и дифференциацию новых тубулярных клеток. При нефрите с полулуниями у человека также отмечено повышение экспрессии БТШ-90 в цитоплазме пролиферирующих клеток полулуний [39]. В целом публикации о БТШ-90 при заболеваниях почек немногочисленны, для уточнения его нефропротективной роли необходимы дальнейшие исследования.
БТШ-70 участвуют в формировании структуры вновь синтезированных нативных белков, восстановлении частично денатурированных белков и в деградации необратимо поврежденных белковых молекул. БТШ-70 могут взаимодействовать со структурами цитоскелета и участвовать в транспорте белков через внутриклеточные мембраны в органеллы, а также в расщеплении белковых агрегатов [34]. В семейство БТШ-70 входят белки с молекулярной массой 73 и 72 кДа. БТШ-73 — главный конституциональный белок семейства, в норме он экспрессируется во всех зонах почечной ткани. В ткани почки крыс установлена его экспрессия подоцитами, клетками Боуменовой капсулы, эпителием проксимальных канальцев, собирательных трубочек, а также в папиллярном эпителии и интерстиции. У человека БТШ-73 синтезируется преимущественно клетками дистальных канальцев, в меньшей степени — проксимальных [40]. При экспериментальном PAN-нефрозе модель нефрита с мининальными изменениями МИ и фокального сегментарного гломерулярного гломерулосклероза ФСГС выявлено усиление внутриклеточной экспрессии БТШ-73 в мезангии, эпителиальных клетках проксимальных, дистальных канальцев, петли Генле, собирательных трубочек.
Также обсуждается, что БТШ-73 выполняет функцию защиты мезангиоцитов от апоптоза, т. При экспериментальной ОПН выявлена усиленная экспрессия БТШ-73, главным образом в проксимальных канальцах — основном месте повреждения [37]. БТШ-72 синтезируется в почке преимущественно в ответ на повреждение индуцибельный белок , однако его экспрессия выявлена и в норме. Особенность его внутрипочечного распределения вдоль кортикопапиллярных областей свидетельствует об участии этого белка в адаптации клеток мозгового слоя к высокой внеклеточной концентрации солей и мочевины — гипертоническому стрессу. БТШ-72 стабилизирует внутриклеточные белки и, таким образом, уменьшает денатурирующий эффект гипертонической среды [34]. Экспрессия этого белка резко возрастает при ишемической ОПН. Обсуждается, что при ОПН БТШ-72 участвует в деградации необратимо поврежденных белков, в восстановлении структуры частично денатурированных белков, способствует восстановлению цитоскелета и клеточной полярности [4].
Экспрессия БТШ-72 усиливается в месте повреждения — в корковом слое почки, однако снижается во внутреннем мозговом слое. Это объясняется уменьшением осмолярности мочи в мозговом слое при повреждении и, следовательно, снижением влияния осмотического стресса в этой зоне [43]. Mueller T. Резкое повышение экскреции БТШ-72 отмечено в первые часы после операции, что отражает мобилизацию защитных механизмов в ответ на ишемическое повреждение тубулярного эпителия. Прогностически неблагоприятным признаком в данном исследовании было уменьшение уровня БТШ-72 в моче, коррелирующее с уровнем гиперкреатининемии и указывающим на тяжесть ишемического повреждения почечного трансплантата. Изменения экспрессии БТШ-72 выявлены среди больных хронической почечной недостаточностью. Так, Dinda A.
Среди пациентов на диализе экспрессия БТШ была еще выше, что, по-видимому, связано с дополнительными факторами повреждения канальцев токсическими экзогенными химическими соединениями [40]. У больных волчаночным нефритом ВН степень экспрессии БТШ-72 в ткани почки в цитоплазме тубулярных клеток проксимальных, дистальных канальцев и собирательных трубочек также не отличалась от нормы [45]. Однако в исследовании Venkataseshan V. Семейство БТШ-60 относится к молекулярным шаперонам, обеспечивающим сшивание мономерных белков и объединение их в олигомерные комплексы [34]. В нормальной ткани почки БТШ-60 экспрессируется в корковом и наружном мозговом слое, в меньшей степени — во внутреннем мозговом слое. Наиболее интенсивное иммуногистохимическое окрашивание отмечается в клетках эпителия проксимальных канальцев и с умеренной интенсивностью — в дистальных канальцах. В клубочках БТШ-60 экспрессируется только подоцитами [46].
Значение повышения внутриклеточного БТШ-60 при заболеваниях почек почти не изучено. Известно, что при экспериментальной токсической почечной недостаточности синтез БТШ-60 повышается во всех канальцах коркового слоя в соответствии с уровнем повреждения [47]. При этом защитную функцию обеспечивают нефосфорилированные олигомеры HSP27; их фосфорилирование под действием р38 МАР-киназы приводит к потере связи с актиновыми микрофиламентами и нарушению актинового цитоскелета. Низкомолекулярные БТШ могут выполнять различные защитные функции во всех зонах почки. В мозговом слое, где наблюдается выраженная экспрессия БТШ, защита направлена на предотвращение осмотического воздействия гипертонической среды [50]. Высокая экспрессия БТШ-27 во внутрипочечных артериальных сосудах свидетельствует об участии этого белка в сосудистом цикле сокращения—дилатации [46]. Интенсивное окрашивание БТШ-27 в щеточной каемке проксимальных канальцев может отражать влияние этого белка на процессы ремоделирования актиновых филаментов [51].
Выраженная экспрессия БТШ-27 отмечена в клетках клубочка мезангиальных и подоцитах , имеющих хорошо развитую актиновую систему. Структура ножек подоцитов как неотъемлемая часть фильтрационного барьера почки напрямую зависит от состояния актиновых микрофиламентов и регулируется БТШ-27 [52]. Фосфорилирование БТШ-27 в подоцитах приводит к агрегации и перераспределению актиновых филаментов, разрушению цитоскелета, утрате нормальной структуры фильтрационного барьера. Так, при в эксперименте при PAN-нефрозе потеря ножек подоцитов и развитие НС были тесно связаны с повышенной экспрессией фосфорилированных изоформ БТШ-27 и утратой защитных свойств этого протеина [53]. Особенно высокая его экспрессия отмечена при диффузном пролиферативном ВН с наиболее выраженными процессами воспаления и пролиферации клеток , выраженность ее коррелировала с гистологическими индексами активности нефрита, а также уровнем креатинина сыворотки крови. Интенсивная экспрессия БТШ-27 выявлялась главным образом в резидентных клетках почки, а не в клеточном воспалительном инфильтрате, что предполагало активацию защитных внутрипочечных резервов в ответ на повреждение [45]. БТШ-32 гемоксигеназа-1.
Гемоксигеназа представляет собой микросомальный фермент, который катализирует расщепление гема до биливердина, свободного железа и СО. Гемоксигеназа-1 является индуцибельной изоформой, синтез которой повышается под влиянием температурного воздействия, а также компонентов гема, ионов тяжелых металлов, цитокинов и реактивных радикалов кислорода [54]. В эксперименте на моделях и в клинических условиях у пациентов с мезангиопролиферативным гломерулонефритом наиболее выраженные изменения выявлены при низкой продукции гемоксигеназы-1 [57]. Напротив, индукция эндогенной гемоксигеназы-1 в экспериментальных моделях анти-БМК а и ВН приводила к торможению повреждения клубочков, уменьшению количества иммунных депозитов в ткани почки и в итоге — к снижению протеинурии [57, 58]. Протективная роль гемоксигеназы-1 продемонстрирована при ишемическом и токсическом повреждении почек, остром гломерулонефрите и отторжении почечного трансплантата [59, 60]. Возможные пути коррекции нарушений в системе самозащиты, перспективы использования БТШ Изучение стресс-лимитирующей системы БТШ, ее регулирующих механизмов является актуальной и перспективной задачей современной нефрологии и медицины в целом. Усиление эндогенных протективных механизмов может лежать в основе новой стратегии терапевтического вмешательства.
Одним из таких направлений считается применение фармакологических активаторов системы БТШ. В настоящее время уже получены доказательства того, что ингибиторы АПФ могут быть использованы для увеличения содержания БТШ [61—63]. Это имеет большое значение, т. Другим возможным путем коррекции нарушений в системе самозащиты может служить введение в организм природных бактериальных БТШ или их синтетических аналогов. In vitro получены данные о том, что введение очищенного БТШ в живые клетки или трансфекция генома БТШ повышает резистентность клеток к различным повреждающим факторам — температурному воздействию, ишемии и т. В эксперименте подтверждена возможность улучшения течения аутоиммунных заболеваний у лабораторных животных после введения им БТШ. Повышение экспрессии БТШ собственными клетками в ответ на воспаление при аутоиммунных заболеваниях является необходимым для реализации защитного механизма.
Регулируя фенотип Т-клеток, выработку ими противовоспалительных цитокинов, БТШ могут формировать микроокружение, способствующее торможению хронического воспалительного процесса. Защитный эффект иммунизации бактериальными БТШ обеспечивается благодаря высокой степени гомологии определенных БТШ-эпитопов бактерий и человека в основном промежуточных и C-концевых пептидов.
В таком случае, даже самые отчаянные попытки предотвратить, перестроить или разрушить бракованные белки могут потерпеть неудачу. Тогда, в качестве последней защитной меры, клетка идет на компромисс, позволяя неправильно свернутым белкам делать то, что они так хотят — агрегировать. Однако происходит это под чутким контролем самой клетки, в результате чего получаются менее токсичные агрегаты [107]. Агрегация также изолирует потенциально опасные ненужные белки, так что в этом аспекте она является защитной и облегчает последующие действия по контролю протеостаза [108]. При делении клеток такие агрегаты асимметрично распределяются в одну из дочерних клеток, в результате чего другая дочерняя клетка освобождается от накопленного балласта [109] , [110].
Открытие и изучение этих агрегатов стало возможным благодаря развитию технологии визуализации живых клеток [111]. Она позволила отслеживать крупные молекулы в пространстве и времени в их естественной клеточной среде. При грамотном подходе, такой метод дает много информации о динамике и стадиях биологических процессов. Для визуализации используются хорошо видимые светящиеся флуоресцентные белки, которые сшивают с интересующим белком при помощи генной инженерии. Благодаря пришитому ярлыку, с помощью флуоресцентного микроскопа можно следить за белком внутри клетки [112] , [113]. Далее открывается пространство для научного творчества. Исследователь может всячески воздействовать на клетку например, вызывать накопление неправильно свернутых белков , а затем анализировать изменение свойств меченого объекта.
Можно распознать изменение уровня синтеза белка по уровню флуоресценции или смену локализации белка, например, переброску из цитозоля в ядро. Также можно учитывать растворимость или взаимодействие с внутриклеточной средой. В самом конце XX века в клетках млекопитающих идентифицировали агресомы [114]. Это нерастворимые белковые агрегаты, образующиеся путем АТФ-зависимой транспортировки белков вдоль микротрубочек в область микротрубочкового организатора. В перемещении участвуют моторные белки динеины. Образование агресомы происходит с участием особого белка виментина, из которого формируется своеобразная клетка, заковывающая ядро из агрегированного белка рис 23. Рисунок 23.
Фотографии клеток, полученные с помощью флуоресцентного микроскопа. Ядра окрашиваются бибензимидом — флуоресцентным красителем, который связывается с ДНК. Виментин окрашен с помощью флуоресцентно меченных антител. Агрегирующий белок был сшит в одну молекулу с зеленым флуоресцирующим белком GFP. На фото 1 можно наблюдать ядро и организацию виментина. Фото 2 отражает перестройку сетей виментина в кольцевые и сферические формы в ответ на агрегацию белка. Фото 3 и 4 показывают совместную локализацию виментина и белковых агрегатов.
Также ненативные белки могут быть напрямую нацелены на агресому через кошаперон BAG3, который переносит их с Hsp70 прямиком на динеин [115]. Агресома накапливает и задерживает в себе потенциально цитотоксичные молекулы и в конечном итоге нацеливается на аутофагическую деградацию. Это приводит к тому, что агресомы образуют тельца включения при болезни Паркинсона их называют тельцами Леви , которые ведут к нарушению работы клетки. С 2008 года описано еще несколько типов агрегатных структур в клетках млекопитающих и дрожжей S. Формирование этих белковых агрегатов зависит от нескольких компонентов сети протеостаза, включая шапероны [121] , [122]. Недавние исследования на культурах клеток млекопитающих раскрывают неожиданную протеостазную значимость таких удивительных компонентов как ядрышки [123]. Ядрышки — это немембранные структуры внутри ядра, которые обособляются от жидкой среды ядра благодаря фазовому разделению [124] , [125].
В этом смысле они схожи с каплями масла, плавающими в супе. Только вот состоят ядрышки не из масла, а из белков и РНК, и выполняют очень важную функцию — производство рибосом. И вот оказывается, жидкий периферический слой ядрышек гранулярный компонент служит в качестве депо для неправильно свернутых белков в условиях клеточного стресса. Эта нетривиальная роль ядрышек особенно важна ввиду того, что ядерный протеом обогащен белками, содержащими неструктурированные домены [126]. В итоге, текущие успехи в области белковых агрегатов убедительно доказали, что агрегация белка в клетке не случайна и иногда хорошо контролируется. Постепенное изучение пространственного протеостаза заставляет по-новому взглянуть на то, как клетка управляет различными видами неправильно свернутых белков. Однако, несмотря на неоспоримые достижения, молекулярные детали всех этих процессов пока что носят статус «всё сложно».
Свистать всех наверх! Для того чтобы грамотно реагировать на эти катаклизмы, клетки организовали многочисленные сигнальные пути. Благодаря им, появляется возможность регулировать внутриклеточные биохимические процессы, приспосабливаясь к окружающей обстановке: влиять на экспрессию генов, увеличивать или уменьшать продукцию необходимых компонентов, модулировать активность ферментов и т. Такой принцип работает и в сети протеостаза. При благоприятных конформационных условиях необходимость в контроле качества белка снижается, соответственно сеть протеостаза может отдохнуть. Напротив, в условиях конформационного стресса возникает нужда в быстрой мобилизации многих компонентов сети. Специально для этого в клеточной программе прописан путь стресс-ответной реакции на несвернутые белки unfolded protein response, UPR.
Ассортимент реализующих стресс-реакцию компонентов определяется местом, в котором она развивается. Например, в цитоплазме UPR главным образом протекает через белок Hsf1. Когда в белковой жизни все спокойно, Hsf1 находится в спящем состоянии из-за связывания с шаперонами [127]. При конформационном стрессе шапероны идут на работу с ненативными белками и освобождают Hsf1, позволяя ему начать свою работу рис. Свободный Hsf1 идет в ядро и стимулирует работу широкого спектра генов, кодирующих компоненты сети протеостаза. В результате увеличивается количество шаперонов, участников протеасомных путей и т. Когда ситуация стабилизируется, Hsf1 снова «засыпает» в объятиях шаперонов [128].
Рисунок 24. Hsf1 в покое и на работе. При благоприятных условиях Hsf1 находится в неактивном состоянии в компании шаперонов 1. Когда случается белковый стресс, шапероны мобилизуются на обработку ненативных белков 2 , а освободившийся Hsf1 проникает в ядро и там связывается с определенными участками на ДНК 3. Таким образом, он работает в качестве транскрипционного фактора, стимулируя транскрипцию генов, важных для PN 4. И хотя сами компоненты стресс-ответа в разных местах отличаются, цели этих реакций схожи: повышение качества компонентов сети протеостаза и уменьшение количества бракованных белков. То, как протекает стресс-ответ на развернутые белки в ЭПР, очень хорошо изучено [129] , [130].
Он состоит, по крайней мере, из трех ветвей, которые регулируют работу многочисленных генов, тем самым поддерживая протеостаз или, в крайнем случае, активируя апоптоз. Эта часть сигнальной системы очень важна ввиду того, что подавляющее большинство белков, которые клетка экспортирует наружу или выводит на клеточную поверхность, сначала попадают в ЭПР. Здесь они принимают рабочую конформацию и всячески модифицируются. Кроме того, ЭПР обширен, что позволяет ему взаимодействовать с другими мембранными структурами клетки [131]. Таким образом, ЭПР имеет хорошие возможности для определения клеточных возмущений и корректировки сигнальных путей. Митохондриальный ответ на развернутые белки UPRmt был описан гораздо позже, и многие нюансы тут пока не ясны [132]. Длительный стресс После восстановления протеостаза сигнальные UPR-пути подавляются, чтобы клетки могли должным образом реагировать на будущий стресс.
Поэтому пути реагирования разработаны так, чтобы временно активироваться до нужной величины, соответствующей уровню нарушений и позволяющей эффективно восстановить протеостаз. Но сигнальная система может сбиться под действием длительного стресса или частых активаций в течение долгого времени. Исследования обращают внимание на непредсказуемость длительной активации белкового стресса [133]. При старении или некоторых заболеваниях UPR успешно активируется, но очиститься от неправильно свернутых и агрегированных белков у клеток не получается. Стрессовая сигнализация продолжает бить тревогу, и из-за этого «шума» клетки становятся менее чувствительными к дополнительным стрессорам. Кроме того, долговременное воздействие белкового стресса может пагубно сказываться на самой работе UPR [134] , [135]. Воздействия, усиливающие стресс-ответные реакции, могут иметь прикладное терапевтическое значение, благодаря уменьшению клеточных повреждений, накапливающихся при старении и конформационных заболеваниях [136].
Однако чтобы использовать такой подход, нам необходимо научиться предсказывать пока мало понятные последствия длительной активации стресс-ответных реакций. Более серьезно о токсичности агрегатов Различные состояния белков сосуществуют в сложном равновесии рис. Склонение чаши весов в такой системе будет определяться многими параметрами, например аминокислотной последовательностью конкретного белка, взаимодействиями с молекулярными шаперонами, процессами деградации и другими механизмами управления белковой жизнью. Рисунок 25. Многообразие функциональных форм белков и их агрегатов [5] , рисунок адаптирован Хотя белки и их биологическая среда совместно эволюционировали, чтобы поддерживать здоровое состояние, всё же белки не утратили свою конформационную хрупкость. Поэтому они сохраняют способность терять нативную структуру и собираться в трудноизлечимые агрегаты, в том числе прочные нитевидные амилоиды. Мы помним, что энергетически это очень выгодно для белка, но физиологически очень неприятно для клетки.
С химической точки зрения для поддержания стабильных растворенных белков важно не превышать их предельную концентрацию. Иначе процесс агрегации и образования амилоидов усиливается [137]. Ученые продолжают идентифицировать наиболее склонные к агрегации белки, чьи клеточные концентрации высоки по сравнению с их растворимостью. Такие белки называют «перенасыщенными». Оказалось, что они активно участвуют в патологической агрегации во время стресса и старения, и чрезмерно представлены в биохимических процессах, связанных с нейродегенерацией. Так, агрегация перенасыщенных белков приводит к образованию нерастворимых отложений при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и боковом амиотрофическом склерозе ALS [138—140]. К перенасыщенным относят много РНК-связывающих белков, которые содержат неструктурированные и слабоструктурированные последовательности.
Такие белки часто способны подвергаться фазовым переходам жидкость-жидкость, благодаря чему образуют каплеобразные скопления в цитозоле и ядре [125]. Клетке нужны такие белки для метаболизма РНК, биогенеза рибосом, передачи сигналов и других процессов [141]. Тем не менее их динамическое поведение очень чувствительно к изменениям физико-химической среды клеток. Во время агрегации сначала появляются белковые скопления из относительно небольшого числа молекул, которые сохраняют структурную память о своих здоровых состояниях. Эти ранние агрегаты довольно нестабильны, поскольку успевают наладиться только слабые межмолекулярные взаимодействия. Однако по мере усугубления ситуации такие агрегаты могут подвергаться внутренней перестройке с образованием более стабильных скоплений. При этом получаются пластинчатые структуры, поддерживаемые большим числом взаимодействий.
Эти структурированные олигомеры могут расти дальше за счет самоассоциации или за счет добавления мономеров, часто с дальнейшими структурными перестройками. В итоге могут образоваться четкие фибриллы с пластинчатой структурой, похожие на стопки монет. На сегодняшний день отмечено около 40 белков, склонных к формированию крупных агрегатов при различных заболеваниях человека [5]. Другим уязвимым белкам например актину, фибронектину и лактоферрину свойственна четкая нативная структура. По факту, между патологическими белками нет очевидного сходства в последовательности, структуре или функции. Бывает и так, что неупорядоченные или нативные агрегаты разрастаются без каких-либо серьезных преобразований и, в конце концов, просто дают большие аморфные отложения, сохраняющие структуру исходных олигомеров. Такие образования, включая амилоидные, аморфные или нативные агрегаты, накапливаются при определенных патологических состояниях.
Если они располагаются в центральной нервной системе, то это ассоциируется с нейродегенеративными состояниями, например болезнями Альцгеймера и Паркинсона. В других тканях наблюдаются многочисленные амилоидозы и дистрофии. Больше половины таких заболеваний носит случайный характер, хотя встречаются и наследственные формы, например болезнь Хантингтона. Данные заболевания имеют относительно поздний возраст начала, что позволяет предположить, что агрегации белков происходят в основном из-за прогрессирующей потери регуляторного контроля с возрастом. Примечательно, что наличие крупных агрегатов не всегда соотносится с тяжестью заболевания [142]. Исследования последних лет показали, что наиболее токсичными белковыми агрегатами могут быть растворимые олигомеры и мелкие нерастворимые скопления [143]. Опасность таких агрегатов состоит в том, что они активно выставляют наружу гидрофобные остатки и химически активные участки.
Это сильно повышает их способность вступать во взаимодействия с другими белками, особенно с компонентами сети протеостаза рис. Точная природа наиболее токсичных агрегатов остается горячим предметом изучения. Рисунок 26. Порочные круги протеостаза. Ненативный белок может накапливаться по разным причинам 1. В ответ на это происходит мобилизация сети протеостаза, которая пытается защитить клетку 2. Но если ненативный белок всё равно будет появляться, то со временем сеть протеостаза может ослабнуть.
Сократится число свободных шаперонов, переполнятся протеасомы 3 и т. Кроме того, на стабильности PN могут негативно сказаться многие факторы, например старение или дефицит энергии. Ослабление PN будет способствовать накоплению уже других ненативных белков и агрегатов 4 , что в конечном итоге скажется на функционировании клетки 5. С другой стороны, в них могут изолироваться и важные компоненты сети протеостаза, взаимодействующие с растворимыми олигомерами перед их попаданием в амилоид. Это может негативно сказаться на функционировании клетки [149]. В целом, на сегодняшний день принято считать, что агрегация играет двойную роль, сочетая защитные и токсические эффекты. Это сильно усложняет ситуацию.
Старение — это, несомненно, основной фактор риска практически всех заболеваний, связанных с отложением белка. С возрастом количество шаперонов снижается, потому что они выключаются из игры нарастающим числом белковых агрегатов. К тому же и экспрессия шаперонов, по-видимому, снижается с возрастом. При старении снижается и активность UPS, возможно, из-за уменьшения количества активных протеасом, дефектов в системе нацеливания белков на деградацию и накопления сшитых белков, которые трудно переваривать [150]. Как только сеть протеостаза нарушается, агрегаты получают способность распространяться не только за счет их роста, но также за счет вторичных процессов, таких как фрагментация фибрилл и вторичное зародышеобразование. Более того, теперь ясно, что агрегаты могут распространяться от клетки к клетке в пределах одной и той же ткани, способствуя развитию патологических процессов [151]. Шаперонотерапия И тут возникает логичный вопрос: если предполагается, что многие заболевания связаны с ухудшением белкового контроля, то почему бы не попытаться как-то использовать наши знания о сети протеостаза для борьбы с болезнями?
Действительно, часто так бывает, что естественным результатом фундаментальных исследований становятся различные терапевтические техники и фармакологические препараты. И есть основания полагать, что эта тенденция не оставит в стороне сеть протеостаза. Одна из терапевтических стратегий связана с шаперонами. В главе про сигнальные пути протеостаза ключевой фигурой был белок Hsf1 — фактор, регулирующий активность генов большинства шаперонов. На моделях болезней Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона было показано, как при накоплении патологического белка активировались некоторые посредники, которые запускали существенную деградацию Hsf1 [152—154]. Такой эффект угнетал сеть протеостаза и способствовал прогрессии заболевания. Фармакологическая инактивация этих посредников позволила противостоять деградации Hsf1 и вызвать пониженное накопление агрегатов.
Schlesinger, MJ 1990-07-25. The Journal of Biological Chemistry 265 21 : 12111—12114. PMID 2197269.
Biochemical pharmacology 59 1 : 55—63. PMID 10605935. Angewandte Chemie International ed.
In English 41 7 : 1098—113. CO;2-9 10. PMID 12491239.
Protein and peptide letters 12 3 : 257—61. PMID 15777275. Circulation research 83 2 : 117—32.
Российские учёные обнаружили белок, подавляющий развитие опухолей
Биолог Максим Шевцов рассказывает, почему в последние годы радикально изменились подходы к лечению рака, какие методы иммунотерапии сегодня применяются в онкологии и что такое белки теплового шока. Еженедельная баня и выработка белков теплового шока! В данной работе проведен анализ последних литературных данных, посвященных роли белка теплового шока 70 (HSP70) в сердечно-сосудистой патологии.
Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis cHSP60 (Anti-cHSP60-IgG)
Капсульные посылки с одним из белков теплового шока помогают иммунным клеткам выстоять в борьбе с бактериальными ядами. Учёные из БелГУ вместе с российскими и британскими коллегами нашли подтверждения существования прямой связи между последовательностью гена, который контролирует выработку белка теплового шока HSP70, и характером протекания ишемического инсульта. Белки теплового шока способны эффективно стимулировать врожденный и адаптивный противоопухолевый иммунный ответ организма. При сепсисе и других воспалительных заболеваниях происходит увеличение синтеза и секреции белков теплового шока (HSP70). Биолог Максим Шевцов рассказывает, почему в последние годы радикально изменились подходы к лечению рака, какие методы иммунотерапии сегодня применяются в онкологии и что такое белки теплового шока. Название отражает некоторые свойства белков теплового шока, но далеко не все.
РОЛЬ БЕЛКА ТЕПЛОВОГО ШОКА 70 В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ
В 1962 году, итальянский генетик Ферруччо Ritossa сообщило , что тепло и метаболический разобщитель 2,4-динитрофенол , индуцированный характерную картину « пуфинг » в хромосомах от дрозофилы. Это открытие в конечном итоге привело к идентификации белков теплового шока HSP или белков стресса, экспрессию которых представляет это затяжка. Об увеличении синтеза выбранных белков в клетках дрозофилы после стрессов, таких как тепловой шок, впервые было сообщено в 1974 году. В 1974 году Тиссьер, Митчелл и Трейси обнаружили, что тепловой шок вызывает выработку небольшого количества белков и подавляет выработку большинства других. Это первоначальное биохимическое открытие привело к большому количеству исследований индукции теплового шока и его биологической роли. Белки теплового шока часто действуют как шапероны при рефолдинге белков, поврежденных тепловым стрессом. Белки теплового шока были обнаружены у всех исследованных видов, от бактерий до людей, что позволяет предположить, что они эволюционировали очень рано и выполняют важную функцию. Функция По данным Marvin et al. Экспрессия гена hspb4, который кодирует альфа-кристаллин , значительно увеличивается в хрусталике в ответ на тепловой шок. Усиление стресса Производство высоких уровней белков теплового шока также может быть вызвано воздействием различных стрессовых условий окружающей среды, таких как инфекция , воспаление , физические упражнения, воздействие на клетку вредных материалов этанол , мышьяк и следы металлов , среди многих других , ультрафиолетовое излучение, голодание , гипоксия кислородное голодание , дефицит азота у растений или недостаток воды.
Как следствие, белки теплового шока также называют стрессовыми белками, и их активация иногда описывается в более общем плане как часть стрессовой реакции. Механизм, с помощью которого тепловой шок или другие факторы стресса окружающей среды активирует фактор теплового шока, был определен на бактериях. Во время теплового стресса белки внешней мембраны OMP не сворачиваются и не могут правильно вставляться во внешнюю мембрану. Они накапливаются в периплазматическом пространстве. Эти OMP обнаруживаются DegS, протеазой внутренней мембраны , которая передает сигнал через мембрану к фактору транскрипции sigmaE. Однако некоторые исследования показывают, что увеличение количества поврежденных или аномальных белков приводит в действие HSP. Петерсен и Митчелл обнаружил , что в дрозофилы мягкий тепловой шок предварительной обработки , который индуцирует теплового шока экспрессию гена и значительно повышает выживаемость после последующей температуры выше теплового шока в первую очередь влияет перевод на матричную РНК , а не транскрипции РНК. Белки теплового шока также синтезируются у D. Предварительная обработка мягким тепловым шоком того же типа, которая защищает от смерти от последующего теплового шока, также предотвращает смерть от воздействия холода.
Роль сопровождающего Некоторые белки теплового шока действуют как внутриклеточные шапероны для других белков. Они играют важную роль во взаимодействиях белок-белок, таких как сворачивание, и помогают в установлении правильной конформации формы белка и предотвращении нежелательной агрегации белка. Помогая стабилизировать частично развернутые белки, HSP помогают транспортировать белки через мембраны внутри клетки. Некоторые члены семейства HSP экспрессируются на низких или умеренных уровнях во всех организмах из-за их важной роли в поддержании белка. Управление Белки теплового шока также возникают в нестрессовых условиях, просто «контролируя» белки клетки. Некоторые примеры их роли в качестве «мониторов» заключаются в том, что они переносят старые белки в «мусорную корзину» клетки протеасому и помогают правильно складываться вновь синтезируемым белкам. Эти действия являются частью собственной системы восстановления клетки, называемой «клеточной стрессовой реакцией» или «реакцией на тепловой шок».
Белки теплового шока HSPs. Эффекты врожденного иммунитета в ответ на HSPs Белки теплового шока heat shok proteins HSPs широко распространены в живой природе и являются одними из наиболее консервативных молекул биосферы.
Основная функция HSPs — защита биологических систем от повреждающих стрессорных воздействий. В процессе эволюции эукариот некоторые HSPs приобрели функции, позволившие им интегрироваться в систему иммунитета. Белки теплового шока обеспечивают важные жизненные функции и представлены у всех живых организмов. Продукты генов, наименованные белками теплового шока или белками клеточного стресса, вырабатываемые в условиях гипертермии, изначально были идентифицированы как молекулы, вырабатываемые в ответ на присутствие в клетках белков с нарушенной конформацией. Затем было установлено, что HSPs играют роль шаперонов в нековалентной сборке и демонтаже других макромолекулярных структур, хотя сами не являются перманентными компонентами этих структур при выполнении своих биологических функций. Реакция белков теплового шока зафиксирована не только в условиях гипертермии, но также при оксидативном стрессе, ацидозе, ишемии, гипоксии-гипероксии, энергетическом истощении клеток и т п. В этих условиях HSPs высвобождаются из некротизированных клеток при разрушении ткани или лизисе инфицированных клеток.
А правда заключается в том, что белок теплового шока существует в двух ипостасях: есть внутриклеточный белок, а есть также и внеклеточный HSP70. Его функции совсем другие, и он участвует в активации иммунной системы. И на этом пути еще много всего предстоит исследовать». Четыре человека и двуличный белок Тому мнению, что белок теплового шока массой 70 килодальтон существует и вне клетки, мы обязаны четырем людям. Открыл БТШ вне клеток Майкл Тайтелл он нашел их в гигантских аксонах кальмара , а через три года этот эффект подтвердил Ларри Хайтауэр на фибробластах крысы. Потом в дело вступила Габи Мультхофф. Она показала, что БТШ в опухолевых клетках способен выходить на поверхность, и клетка как бы сигнализирует клеткам, так называемым натуральным киллерам: "Съешь меня". Потом подключился Прамуд Сривастава — человек, который поставил все на коммерческие рельсы. Он создал вакцины на основе БТШ, которыми сейчас лечат от рака преимущественно от рака почки. Однако он предполагает, что его модели могли быть неудачными. Но это его не постоянное состояние, с поверхности он уходит в экзосомах маленьких клеточных пузырьках, выделяемых наружу и тоже влияет на иммунную систему. Кроме того, этот белок может выходить и в свободном состоянии, но, по мнению Прамода Сриваставы, он выходит связанный с опухолевыми пептидами, которые он «шаперонил» в тот момент, когда случилось выталкивание. И среди этих пептидов могут оказаться те, которые характерны для данного типа опухоли и которые умеет узнавать иммунная система. Они поступают в антиген-презентующие клетки, которые показывают их клеткам-киллерам, и таким образом развивается линия специфического иммунитета. Тогда активируется программа уничтожения клеток опухоли: их убивают либо натуральные киллеры NK-клетки , узнавая антигены, которые находятся на поверхности опухоли, либо Т-лимфоциты по специфическому механизму». Александр Сапожников не согласен с таким теоретическим обоснованием механизма действия лекарства. По его словам, HSP70 может работать по другой схеме, которую только предстоит изучить, однако факт остается фактом — на клеточных культурах и ряде опухолей в двух линиях крыс, которым были привиты «человеческие» опухолевые клетки, белок действительно показывает активность. Это касается и действия экзогенного неклеточного белка теплового шока внутри организма. Мы вводили его в животное и пытались смотреть, что с белком происходит дальше. В течение 40 минут мы видели следы HSP70 в крови, а потом он пропал. Есть мнение, что белок распадается, но мы так не думаем». Впечатляющие результаты в ожидании проверки Ирина Гужова рассказала и о дальнейших испытаниях препарата: «Мы испытывали этот механизм на мышиной меланоме B16, которая растет подкожно, и использовали в виде геля, наносимого на поверхность кожи. Результат получился впечатляющий: выживаемость мышей была гораздо выше, чем у контрольной группы, которую лечили гелем без действующего вещества или не лечили вообще. Разница была примерно в десять дней. Для мышей и данного типа опухоли это очень хорошая отсрочка. Подобные результаты были показаны и на крысиной глиоме C6 это опухоль, которая растет непосредственно в мозге. Животные, которых лечили однократной инъекцией в мозг, получали дополнительно десять дней жизни, а животные, которым вводили белок постоянно в течение трех дней с помощью помпы, эта продолжительность увеличивалась еще на десять дней, так как опухоль росла медленнее. Мы показали, что если обеднить популяцию Т-лимфоцитов от мыши, которая имела опухоль, и убрать уже «наученные» NK-клетки или CD8-положительные лимфоциты, то они не будут узнавать опухоль так хорошо. Можно сделать вывод, что основная функция HSP70 в этом процессе — активация специфического иммунитета». Ru проходил ординатуру в этом НИИ. Он убедил своего руководителя, профессора Хачатуряна, испытать этот препарат. По тогдашнему законодательству достаточно было решения ученого совета и информированного согласия пациентов, и нам было выделено 25 больных.
Идея использовать Hsp70, чтобы противодействовать дегенерации нейронов, пришла ученым случайно. В ходе исследования последствий инсульта они заметили, что в клетках мозга заметно снижается концентрация Hsp70. Специалисты решили проверить, какого эффекта можно добиться, если компенсировать нехватку этого белка в нейронах белком внешнего происхождения, выработанным бактериями. Такое повреждение может приводить к смерти нервных клеток, что вызывает дегенерацию мышц и нервов и нарушает их связь с центральной нервной системой, — пояснила ведущий научный сотрудник ЮФУ Светлана Демьяненко. Ранее ученые ЮФУ провели эксперимент на модели инсульта у крыс. Он показал, что повреждение нервных клеток приводит к выработке митохондриями активных форм кислорода вместо выработки энергии. Активные формы кислорода разрушают другие белки, ДНК и мембраны клеток. Это вызывает их апоптоз — самоуничтожение. В ходе следующего эксперимента ученые перерезали аксон нейрона, который соединяет нерв речного рака с мышцей и контролирует движения животного.
Антитела к белку теплового шока HSP60 Chlamydia trachomatis, IgG (Anti-cHSP60-IgG), кач. в Москве
РАН Российские ученые нашли лекарство от рака в космосе. Специальный белок вырастили в капиллярных трубках на МКС. Разработчики лекарства от рака уверены, что препарат с рабочим названием «Белок теплового шока» будет способен бороться со злокачественными опухолями даже на последних стадиях заболеваний. Замдиректора Государственного института особо чистых препаратов Федерального медико-биологического агентства ФМБА , профессор Андрей Симбирцев сообщил в интервью газете « Известия », что препарат уже протестировали на мышах и крысах, у которых развивались меланомы и саркомы. То есть уже можно с уверенностью сказать, что белок обладает необходимой для лечения рака биологической активностью».
Термины, используемые в Соглашении Автор — физическое лицо лица , творческим трудом которого которых создана Статья. Журнал — научный журнал "Вопросы онкологии". Метаданные Статьи — материалы на русском и английском языках, предназначенные для включения в базы данных научного цитирования в соответствии с оригинальной версией Статьи: название статьи; сведения об авторах фамилия, имя, отчество автора авторов полностью, место работы каждого автора с указанием почтового адреса, контактная информация e-mail для каждого автора; аннотация; ключевые слова; тематический рубрикатор: УДК либо другие библиотечно-библиографические классификационные и предметные индексы; библиографический список список ссылок. Публикация — размещение Статьи в Журнале. Редакция Журнала — творческий коллектив, осуществляющий подготовку Журнала к выпуску. Редакционная коллегия — совещательный орган при Редакции Журнала.
Статья — результат фундаментальных и прикладных научных исследований в виде научного материала, обзорного научного материала, научного сообщения, библиографического обзора по определенным темам научного исследования, исторической справки, посвященной деятелям российской и зарубежной науки, представленный Автором для публикации в Журнале. Стороны — Автор и Издатель. Услуга — размещение публикация Статьи в Журнале на основании Заявки Автора. Предмет Соглашения Оферты 3. По настоящему соглашению Автор предоставляет Издателю на безвозмездной основе на срок действия авторского права, предусмотренного законодательством РФ, неисключительную лицензию на использование созданной Автором Статьи для опубликования в Журнале. Территория, на которой допускается использование прав на Статью, не ограничена. Права передаются Автором Издателю безвозмездно, и публикация Статьи в Журнале не влечет никаких финансовых отчислений Автору. В случае принятия Издателем решения об отказе в опубликовании Статьи в Журнале настоящее Соглашение утрачивает силу. Решение об отказе в опубликовании направляется Автору по адресу электронной почты, указанной в Заявке. Общие условия оказания услуг 4.
Издатель оказывает услуги Автору только при выполнении следующих условий: Автор предоставил путем Загрузки статьи все материалы, соответствующие требованиям Оферты; Автор осуществил Акцепт Оферты. Услуги предоставляются Автору на безвозмездной основе. В случае если материалы предоставлены Автором с нарушением правил и требований настоящей Оферты, Издатель вправе отказать в их размещении. Издатель в течение срока действия Договора не несет ответственность за несанкционированное использование третьими лицами данных, предоставленных Автором. Права и обязанности Сторон 5. Автор имеет право: передавать третьим лицам электронную копию опубликованной Статьи, предоставленную ему Издателем согласно п. Издатель обязуется: опубликовать в печатной и электронной форме Статью Автора в Журнале в соответствии с условиями настоящего Соглашения; по решению Редакции Журнала, в случае необходимости, предоставить Автору корректуру верстки Статьи и внести обоснованную правку Автора; предоставить Автору электронную копию опубликованной Статьи на электронный адрес Автора в течение 15 рабочих дней со дня выхода номера Журнала в свет; соблюдать предусмотренные действующим законодательством права Автора, а также осуществлять их защиту и принимать все необходимые меры для предупреждения нарушения авторских прав третьими лицами. Рукопись материальный носитель , направляемая Автором в Редакцию Журнала, возврату не подлежит. Редакция Журнала в переписку по вопросам отклонения Статьи Редколлегией Журнала не вступает; временно приостановить оказание Автору услуг по Соглашению по техническим, технологическим или иным причинам, препятствующим оказанию услуг, на время устранения таких причин; приостановить оказание услуг по Соглашению в одностороннем внесудебном порядке в случаях: если Статья не соответствует тематике Журнала или какой-либо его части , либо представленный материал недостаточен для самостоятельной публикации, либо оформление Статьи не отвечает предъявляемым требованиям; нарушения Автором иных обязательств, принятых в соответствии с Офертой; вносить изменения в Оферту в установленном Офертой порядке. Во всех случаях, не оговоренных и не предусмотренных в настоящем Соглашении, Стороны обязаны руководствоваться действующим законодательством Российской Федерации.
Акцепт Оферты и заключение Соглашения. Срок действия Соглашения 6.
Basu S. Necrotic, but not apoptotic cell death releases heat shock proteins, with deliver a partial maturation signal to dendritic cells and activate the NFkB pathway. Int Immunol. Kaufmann S.
Heat shock protein and the immune response. Lydyard P. Heat shock proteins: immunity and immunopathology. Birnbaum G. Heat shock proteins and experimental autoimmune encephalomyelitis II: environmental infection and extra-neuraxial inflammation after the course of chronic relapsing encephalomyelitis. Georgopoulos C.
Heat shock protein in multiple sclerosis and other autoimmune diseases. Нillon V. Rewiev: heat shock proteins and systemic lupus erythematosus. Jorgensen C. Gastric administration of recombinant 65kDa heat shock protein delays the severe of type II collagen induced arthritis in mice. Lang A.
Heat shock protein 60 is released in immune-mediated glomerulonephritis and aggravates disease: in vivo evidence for an immunologic danger signal. Trieb К. Heat shock protein expression in the transplanted human kidney. Transplant International. Мухин Н. Амилоидоз и антитела к белкам теплового шока.
Van Eden W. Cloning of the mycobacterial epitope recognized by T lymphocyte in adjuvant arthritis. Anderton S. Activation of T cells recognizing self 60-kDa heat shock protein can protect against experimental arthritis. Zanin-Zhorov A. Vabulas R.
Detanico T. Mycobacterial heat shock protein 70 induces interleukin-10 production: immunomodulation of synovial cell cytokine profile and dendritic cell maturation. Clin Exp Immunol. Caldas C. Cellular autoreactivity against heat shock protein 60 in renal transplant patients: peripheral and graftinfiltrating responses. Dodd S.
Expression of heat shock protein epitopes in renal disease. Clinical Nephrology. Venkataseshan V. Marzec L. Expression of Hsp 72 protein in chronic kidney disease patients. Scandinavian J.
Samali A. Heat shock proteins increase resistance to apoptosis. McMillan D. Targeted disruption of heat shock transcription factor 1 abolishes thermotolerance and protection against heatinduced apoptosis. Beck F-X. Molecular chaperones in the kidney: distribution, putative roles and regulation.
Physiol, Renal. Farman N. Immunolocalisation of gluco-and mineralocorticoid receptors in rabbit kidney. Ramirez V. Radicolol, a heat shock inhibitor, reduces glomerular filtration rate. Morita K.
Ohtani H. Induction and intracellular localization of 90-kDa heat-shock protein in rat kidneys with acute gentamycin nephropathy. Komatsuda A. Renal localization of the constitutive 73-kDa heat-shock protein in normal and PAN rats. Dinda A. Heat shock protein HSP expression and proliferation of tubular cells in end stage renal disease with and without haemodialysis.
Expression of 90-kDa heat-shock protein within cellular crescents in human diseased kidneys. Yokoo T. Schober A. The response of heat shock proteins 25 and 72 to ischemia in different kidney zones. Pfluger Arch. Urinary heat shock protein-72 excretion in clinical and experimental renal ischemia.
Pediatr Nephrol. Tsagalis G. The Expression of heat shock proteins 27 and 70 in lupus nephritis. Hospital Chronicles. Muller E. Pflugers Arch.
Hernandez-Pando R. Histological and subcellular distribution of 65 and 70 kD heat shock proteins in experimental nephrotoxic injury. Lavoie J. Modulation of actin microfilament dynamics and fluid phase pinocytosis by phosphorylation of heat shock protein 27. Preville X. Neuhofer W.
Результаты работы, недавно проведенной под руководством профессора Моримото, указывают на существование механизмов корректировки протеостаза, не требующих непосредственного вмешательства в функционирование фактора транскрипции Hsf1. Исследователи решили провести классический генетический скрининг мутантов C. В результате они установили, что влияющая на этот процесс мутация находится в гене фактора транскрипции, контролирующего продукцию нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты ГАМК. ГАМК управляет функционированием нейротрансмиттеров возбуждения и регулирует мышечный тонус. Интересен тот факт, что любое нарушение стабильности работы опосредуемых ГАМК механизмов ведет к гиперстимуляции, заставляющей постсинаптические мышечные клетки реагировать на несуществующий стресс, что приводит к нарушению процессов формирования белковых молекул. Другими словами, оказалось, что активность нейронов может влиять на функционирование молекулярных термометров других клеток организма, что еще более усложнило вырисовывающуюся картину. Если этот механизм распространяется и на человека, то, возможно, ученым удастся разработать метод воздействия на нейроны, приводящий к активации белков теплового шока в клетках скелетных мышц и способствующий устранению симптомов мышечной дистрофии и других заболеваний двигательных нейронов. Возможно, манипуляции над этим механизмов позволят контролировать и процесс накопления поврежденных белков, ассоциированный со старением. Однако, к сожалению, не все так просто, как хотелось бы. В организме C.
Судя по всему, активность этих нейронов и механизм обратной связи позволяют клеткам и тканям активировать белки теплового шока согласно их конкретным нуждам. Дело в том, что для различных тканей характерна разная активность биосинтеза белков, а также отличающиеся выраженность и характер внешних воздействий. Поэтому универсальный подход к управлению реакцией теплового шока в принципе невозможен. Вооружившись результатами своей работы и многообещающими идеями, Моримото и несколько из его коллег основали компанию Proteostasis Therapeutics, целью работы которой является идентификация терапевтических малых молекул, способных корректировать патологические эффекты накопления неправильно сформированных белковых молекул. Этот подход связан с достаточно большой долей риска, так как уровень белков теплового шока повышается при многих злокачественных заболеваниях. Однако Моримото и его соратники считают, что разрабатываемое ими направление обладает слишком большим потенциалом, чтобы его игнорировать. Об авторе Профессор Ричард Моримото Richard Morimoto , после защиты докторской диссертации полностью посвятил свою работу изучению функционирования белков теплового шока и их роли в старении организма. Первые шаги в выбранном им направлении Моримото сделал в Гарвардском университете под руководством доктора Мэтта Месельсона Matt Meselson. В настоящее время Ричард Моримото является директором института биомедицинских исследований имени Райса, входящего в структуру Северо-Западного университета в Эванстоне, штат Иллинойс, а также одним из основателей компании Proteostasis Therapeutics Кембридж, штат Массачусетс.