Научная статья на тему 'Белки теплового шока: биологические функции. Вопрос гинекологу: Здравствуйте, пол года назад были обнаружены белки теплового шока к хламидиям, КП 11,69, мазок чистый, иные антитела были отрицательные. Стимулируя выработку белков теплового шока, этот метод формирует устойчивость нейронов к стрессу и в свою очередь стимулирует клетки-предшественники, которые восполняют и замещают погибшие нервные клетки. «Известия» сообщает о том, что в Государственном научно-исследовательском институте особо чистых препаратов Федерального медико-биологического агентства России завершаются доклинические испытания «Белка теплового шока» - новое средство для.
Война и мир: как устроить белковую жизнь?
| Что такое белки теплового шока | МОСКВА, 18 сен – РИА Новости. Связь между структурой гена, кодирующего белок теплового шока, и течением ишемического инсульта обнаружили специалисты БелГУ в составе научного коллектива. |
| Первых кроликов-продуцентов человеческого белка теплового шока планируют получить в 2022 году | Исследование финских ученых показало, что снижение экспрессии белка теплового шока 90 (Hsp90) через дестабилизацию циклинзависимой киназы Cdc28 приводит к задержке митоза и длительному поляризованному росту клеток. |
| Ген белка теплового шока ассоциирован с боковым амиотрофическим склерозом | Российские исследователи выяснили, что один из белков теплового шока может замедлять рост опухолей. |
| Использование инфракрасной сауны и белков теплового шока | Hsp70 относится к классу белков теплового шока, которые есть в клетках всех живых организмов. |
| Белки теплового шока | Белки теплового шока являются основными молекулярными маркерами как непосредственно теплового шока, так и практически любого экзогенного стресса. |
Стрессовый белок поможет в борьбе с сепсисом
Подтверждение этой теории, а также доскональное изучение структуры белка теплового шока и его действия в опухолевых тканях на молекулярном уровне, стало возможным только после того, как это уникальное вещество попало на международную космическую станцию. Для справки: Белки теплового шока (Hsp 70) могут использоваться для коррекции нейродегенеративных заболеваний, а также последствий инсультов, инфарктов и нарушений периферического кровообращения. Белки теплового шока утилизируют старые белки в составепротеасомыи помогат корректно свернуться заново синтезированным белкам.
Новые публикации
- Белок теплового шока
- Пресс-центр
- Белки теплового шока: биологические функции и перспективы применения
- Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. T. 105, Номер 12, 2019
- Как клетки выбирают путь спасения при стрессе
В ожидании чуда
В 1974 году Тиссиерес и соавт. Эта группа белков получила название белки теплового шока — шапероны heat shock proteins, Hsp. Позже было установлено, что синтез этих белков индуцируется не только при повышении температуры, но и при многих других неблагоприятных стрессорных на организм воздействиях, а также под влиянием некоторых гормонов и ростовых факторов. В связи с этим белки теплового шока стали называть стресс-белками [6]. Было установлено, что в ответ на тепловой шок в клетках эукариот включается активация транскрипции всех генов, индуцируемых стрессом, осуществляемая специальным транскрипционным фактором фактор теплового шока HSF. В клетках, не подвергшихся стрессу, HSF присутствует и в цитоплазме и в ядре в виде мономерной формы, связанной с шапероном Hsp70, и не имеет ДНК-связывающей активности. В ответ на тепловой шок или другой стресс, Hsp70 отсоединяется от HSF и начинает укладывать денатурированные белки. HSF собирается в тримеры, у него появляется ДНК связывающая активность, он аккумулируется в ядре и связывается с промотором. При этом транскрипция шаперонов в клетке возрастает во много раз. После того, как стресс прошел, освободившийся Hsp70 опять присоединяется к HSF, который при этом теряет ДНК-связывающую активность и все возвращается в нормальное состояние.
Аналогичным образом все происходит и при других стрессах. Согласно современной классификации, в основу которой положены различия в молекулярных массах, выделяют пять основных классов шаперонов Hsp : Hsp100, 90, 70, 60 и малые Hsp small Hsp, sHsp. Каждый из этих классов белков теплового шока выполняет характерные функции. Белки семейства Hsp60 могут участвовать в фолдинге сложно устроенных много доменных белков таких как актин или тубулин , а также в АТР-зависимом исправлении ошибок в структуре частично денатурированных белков [8].
Поиск по сайту Что делать, если у меня похожий, но другой вопрос? Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят.
При взаимодействии TLR7 с HSP70, активно секретируемым, так и освобождаемым при некротической гибели клеток млекопитающих, усиливается фагоцитарная функция макрофагов. Данный эффект проявляется за несколько минут и выражается не только в стимуляции фагоцитоза, но также и функции представления антигена Т-клеткам через сигнальные пути, опосредуемые фосфоинозитид 3-киназой и р38 МАР-киназой. На сегодняшний день многие рецепторы, распознающие паттерны известных PAMPs прокариотов, грибков, вирусов, простейших патогенов остаются еще не охарактеризованными. Существует взаимосвязь между фагоцитозом и экспрессией TLRs, поскольку активация сигналов через TLR усиливает фагоцитарные процессы, а фагоцитоз модулирует последовательность активации TLR. Является очевидным, что еще неопределенные молекулярные паттерны могут искажать или направлять адаптивный имунный ответ по Тh-2 типу Возможно, что отсутствие сигналов например — PAMPs , подобно дефициту своих МНС I для NK-клеточной активации является стимулом для запуска иммунитета второго типа. Индукция сигналов через Toll-подобные рецепторы может обеспечивать не только защиту организма от различных инфекций. Нарушение функции проводимости данных сигналов приводит к развитию целого ряда патологических процессов в организме. Например, чрезмерная продукция провоспалительных цитокинов эндогенными лигандами может стать причиной развития хронического воспаления, аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, диабет типа 1, атеросклероз. Изменение баланса в сторону провоспалительных цитокинов, вероятно, обусловлено развитием локальных отеков и воспалительных реакций в ЦНС инициированных провоспалительными цитокинами TNF-a или IL-1p.
Название отражает некоторые свойства белков теплового шока, но далеко не все. Во-первых, БТШ синтезируются в некотором количестве постоянно в любых ядерных клетках, во множестве внутриклеточных структур в цитоплазме, ядре, эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях и хлоропластах у всех многоклеточных организмов, начиная с самых примитивных, как у растений, так и у животных, вне зависимости от воздействия стрессовых факторов. Во-вторых, повышение внутриклеточного синтеза БТШ происходит отнюдь не только на тепловой шок, но и на любое стрессовое воздействие: внешнее УФ, тепловой шок, тяжелые металлы, аминокислоты , патологическое вирусные, бактериальные и паразитарные инфекции, лихорадка, воспаление, злокачественная трансформация, аутоиммунные реакции или даже физиологическое ростовые факторы, клеточная дифференциация, гормональная стимуляция, тканевый рост.
«Космическое» российское лекарство от всех видов рака будет доступным
Сначала исследователи проверили, может ли HSP70 влиять на аутофагию в культуре клеток. В качестве индуктора аутофагии использовали голод: клетки росли в среде, не содержащей питательных веществ. Аутофагию можно зафиксировать, наблюдая за белком LC3 он один из участников этого процесса и родственник убиквитина. При развитии аутофагии происходит модификация этого белка. Количество модифицированного белка можно определить методом иммуноблоттинга. Уже через 2 часа в голодающих клетках аутофагия становилась хорошо заметной рис. Но если в таких клетках увеличить количество HSP70, то аутофагия замедлялась. Таким образом, HSP70 предотвращает развитие аутофагии при голодании.
Этот результат удалось подтвердить и другим методом, когда аутофагию отслеживали по изменению локализации LC3 в клетках рис. При запуске аутофагии в клетках появляются характерные органеллы — аутофагосомы. Белок LC3 локализуется на их поверхности. Положение LC3 можно определить, если покрасить клетки флуоресцирующими светящимися при определенных условиях антителами против него см. Флуоресцентный иммуноанализ. Клетки, в которых запущена аутофагия, не окрашены равномерно. LC3 собирается на поверхности аутофагосом, поэтому клетка выглядит пятнистой.
И снова, если в голодающих клетках увеличена экспрессия белка HSP70, аутофагия в них развивается медленнее. Таким образом, белок HSP70 ингибирует аутофагию в культуре клеток. Аутофагия может быть вызвана не только голоданием, но и ингибированием белка mTOR. В зависимости от условий он запускает процессы запасания или расходования энергии. Если mTOR активен, то аутофагия не запускается. HSP70 является только одним звеном в развитии ответа на тепловой шок. Точнее, он — непосредственный исполнитель, который участвует в стабилизации структуры других белков и ее исправлении.
Чтобы проверить, участвует ли он в развитии аутофагии в условиях стресса, исследователи подавили экспрессию HSF-1 при помощи миРНК короткой молекулы РНК — около 20 нуклеотидов, комплементарной участку мРНК определенного гена в данном случае, HSF-1 , и способной вызывать «выключение» конкретного гена рис. Это само по себе вызвало развитие аутофагии, что было показано по увеличившемуся количеству модифицированного белка LC3. Повышение экспрессии HSP70 в таких условиях предотвращало развитие аутофагии. Следовательно, можно сделать вывод, что именно HSP70 является промежуточным звеном между HSF-1 и предотвращением развития аутофагии. При этом важна именно каталитическая активность HSP70 — мутация в той его части, которая ответственна за проявление активности, приводит к развитию аутофагии в стрессовых условиях. Клетки помещали в нормальные условия белые столбики или в среду с недостатком питательных веществ EBSS, черные столбики. Рисунок из обсуждаемой статьи в Journal of Biological Chemistry Все описанные эксперименты были проведены на культуре клеток.
Это хорошая модель, однако организм — более сложная система. И проверка полученных результатов на уровне организма необходима. Авторы исследования не остановились на модельных экспериментах и изучили аутофагию у людей рис. Простейшим способом вызвать стресс является выполнение упражнений. Было показано, что у людей после физической нагрузки интенсивность аутофагии в мононуклеарных клетках крови лимфоциты , моноциты , макрофаги увеличивается рис.
Рисунок из обсуждаемой статьи в Journal of Biological Chemistry Все описанные эксперименты были проведены на культуре клеток. Это хорошая модель, однако организм — более сложная система. И проверка полученных результатов на уровне организма необходима. Авторы исследования не остановились на модельных экспериментах и изучили аутофагию у людей рис. Простейшим способом вызвать стресс является выполнение упражнений. Было показано, что у людей после физической нагрузки интенсивность аутофагии в мононуклеарных клетках крови лимфоциты , моноциты , макрофаги увеличивается рис. Но как доказать, что в этом процессе участвует HSP70? В культуре клеток всё просто — надо выключить его и посмотреть, как изменится ответ. Если вы работаете с мышами, то можно вывести животных с дефицитом интересующего белка — такназываемых нокаутных животных подробнее про нокаутных животных см. Но если в эксперименте принимают участие люди, то остается надеяться только на физиологические способы изменения активности белков. В случае HSP70 известно, что его активность увеличивается при добавлении глутамина в пищу. Исследователи использовали такой подход: одна группа добровольцев в течение недели три раза в день выпивала раствор глутамина, а вторая группа — раствор, не содержащий глутамина плацебо. На восьмой день проводили тест с физической нагрузкой. После него у добровольцев брали кровь, выделяли из нее мононуклеарные клетки и уже в них анализировали интенсивность протекания аутофагии и количество HSP70. Оказалось, что прием глутамина значительно снижает проявление аутофагии, что согласовывалось с повышением количества HSP70. Сам по себе этот факт — только интересная корреляция. Однако вместе с экспериментами на культуре клеток он говорит о том, что аутофагия непосредственно связана с белками теплового шока. Показатели для добровольцев, принимавших глутамин, показаны черными столбиками, для принимавших плацебо — белыми. По оси абсцисс показано время после физической нагрузки. Видно, что у добровольцев, принимавших плацебо, с течением времени развивается аутофагия, а у принимавших глутамин — остается на низком уровне. Напротив, количество HSP70 у принимавших глутамин больше, чем у принимавших плацебо. Рисунок из обсуждаемой статьи в Journal of Biological Chemistry В недавней работе японских ученых также было получено важное подтверждение участия HSP70 и его регулятора — HSF — в развитии аутофагии см. Regulation of autophagy by nucleoporin Tpr. Эта команда изучала эффекты выключения одного из белков-компонентов ядерной поры. Внезапно оказалось, что удаление белка Tpr вызывает активацию аутофагии. Участвует он и в транспорте мРНК других белков, участвующих в развитии аутофагии, а также вообще обладает свойствами регулятора транскрипции. Что эти исследования дают для общего понимания процессов, происходящих при стрессе? Системы аутофагии и белков теплового шока имеют одну цель — выживание клетки в трудных условиях. БТШ способствуют этому путем исправления ошибок в сворачивании белков. Аутофагия обеспечивает клетки строительным материалом. Однако она может использоваться при стрессе и для уничтожения поврежденных органелл вместе с неправильно свернутыми белками. Следовательно, аутофагия — это более радикальный способ решения проблем. Логично, что ее стоит «включать» тогда, когда БТШ не справляются со своей задачей. В обсуждаемых работах показано, что усиление функции БТШ предотвращает запуск аутофагии.
На следующий день при исследовании хромосом из слюнных желез мушек были выявлены интересные изменения, свидетельствующие о необычном характере экспрессии генов. Так было положено начало изучению группы белков, названных белками теплового шока БТШ. Название отражает некоторые свойства белков теплового шока, но далеко не все.
Они не должны разглашаться, если Пользователь не даст на то письменное разрешение. Также Администрация не имеет права продавать, обменивать, публиковать либо разглашать прочими способами переданные Пользователем персональные данные, исключая п. Принятие мер предосторожности, дабы персональные данные Пользователя оставались строго конфиденциальными, точно также, как остаются конфиденциальными такого рода сведения в современном деловом обороте. Блокировка персональных пользовательских данных с того момента, с которого Пользователь либо его законный представитель сделает соответствующий запрос. Право сделать запрос на блокировку также предоставляется органу, уполномоченному защищать права Пользователя, предоставившего Администрации сайта свои данные, на период проверки, в случае обнаружения недостоверности сообщённых персональных данных либо неправомерности действий. Об этом, в частности, утверждает российское законодательство. Исключение существующая в настоящее время Политика конфиденциальности делает для случаев, отражённых в п. Но существует ряд случаев, когда Администрация сайта ответственности не несёт, если пользовательские данные утрачиваются или разглашаются. Это происходит тогда, когда они: Превратились в достояние общественности до того, как были утрачены или разглашены. Были предоставлены третьими лицами до того, как их получила Администрация сайта. Разглашались с согласия Пользователя. Получившая претензию Администрация обязана в течение 30 календарных дней с даты её получения письменно уведомить Пользователя о её рассмотрении и принятых мерах. Если обе стороны так и не смогли договориться, спор передаётся в судебный орган, где его должны рассмотреть согласно действующему российскому законодательству. Регулирование отношений Пользователя и Администрации сайта в Политике конфиденциальности проводится согласно действующему российскому законодательству. Вступление в силу новой Политики конфиденциальности начинается после того, как информация о ней будет выложена на Сайт, если изменившаяся Политика не подразумевает иного варианта размещения.
Стрессовый белок поможет в борьбе с сепсисом
| «Это не то лекарство, которое поднимет Лазаря»: правда о разработке «от всех видов рака» | В результате была подтверждена эффективность уже известных геропротекторов, включая иммунодепрессант рапамицин, а также двух новых, монордена и танеспимицина, принадлежащих к группе ингибиторов белка теплового шока 90 (Hsp90). |
| «Это не то лекарство, которое поднимет Лазаря»: правда о разработке «от всех видов рака» | БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА: ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, РАЗВИТИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕНОМА (обзор литературы и собственных данных). |
| Как российские ученые работали над новым методом лечения болезни Альцгеймера? | Функциональное состояние компонентов белков теплового Шока Глутатионредуктазы и глутатионовой редокс-системы при перегревании и охлаждении. |
| Первых кроликов-продуцентов человеческого белка теплового шока планируют получить в 2022 году | Учёные из Института цитологии РАН в ходе серии экспериментов выяснили, что белок теплового шока Hsp70, который начинает репродуцироваться организмом при повышении температуры тела или при стрессе, подавляет рост новообразований. |
Белки теплового шока
Купить билеты на слэм 29 мая в Москве — Максим Шевцов рассказывает, почему в последние годы радикально изменились подходы к лечению. Раковые клетки часто содержат высокий уровень белков теплового шока (heat shock protein или Hsp), а одним из наиболее распространенных является Hsp70. Новости и СМИ. Обучение.
Снижение активности белка теплового шока привело к удлинению клеток
Потому что белки теплового шока уже не первое десятилетие изучаются учеными во всем мире. Белки теплового шока (англ. HSP, Heat shock proteins) — это класс функционально сходных белков, экспрессия которых усиливается при повышении температуры или при других стрессирующих клетку условиях.[1] Повышение экспрессии генов. Белки Теплового Шока ДЖАФАРОВ РАШИД ДЖАХАНГИР Общие представления Что же такое БТШ? Главной задачей живых клеток является выживание. Для выживания клетки в период воздействия вредных условий вовлекаются несколько механизмов. Одним из наиболее. Затем белки теплового шока начинают воздействовать на белки с другими функциями с целью нормализовать их работу или утилизировать те белки, которые перестали корректно работать в результате стресса. Раковые клетки часто содержат высокий уровень белков теплового шока (heat shock protein или Hsp), а одним из наиболее распространенных является Hsp70. Затем белки теплового шока начинают воздействовать на белки с другими функциями с целью нормализовать их работу или утилизировать те белки, которые перестали корректно работать в результате стресса.
Эффективность белков теплового шока в комплексе с иммунотерапией
Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно.
Белки теплового шока, по-видимому, более подвержены саморазложению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя. Сердечно-сосудистые Белки теплового шока, по-видимому, играют важную роль в сердечно-сосудистой системе. Сообщалось , что Hsp90, hsp84 , hsp70, hsp27 , hsp20 и альфа-B-кристаллин играют роль в сердечно-сосудистой системе. Hsp90 связывает как эндотелиальную синтазу оксида азота, так и растворимую гуанилатциклазу , которые, в свою очередь, участвуют в расслаблении сосудов. Krief et al.
Gata4 - важный ген, ответственный за морфогенез сердца. Он также регулирует экспрессию генов hspb7 и hspb12. Истощение Gata4 может приводить к снижению уровней транскриптов hspb7 и hspb12, и это может приводить к сердечным миопатиям у эмбрионов рыбок данио, как наблюдали Gabriel et al. Наряду с hspb7, hspb12 участвует в определении латеральности сердца. Киназа клеточного сигнального пути оксида азота, протеинкиназа G , фосфорилирует небольшой белок теплового шока, hsp20. Фосфорилирование Hsp20 хорошо коррелирует с расслаблением гладких мышц и является одним из важных фосфопротеинов, участвующих в этом процессе. Hsp20 играет важную роль в развитии фенотипа гладких мышц во время развития.
Hsp20 также играет важную роль в предотвращении агрегации тромбоцитов, функции сердечных миоцитов и предотвращении апоптоза после ишемического повреждения, а также функции скелетных мышц и мышечного инсулинового ответа. Hsp27 является основным фосфопротеином во время схваток у женщин. Hsp27 участвует в миграциях мелких мышц и, по-видимому, играет важную роль. Иммунитет Функция белков теплового шока в иммунитете основана на их способности связывать не только целые белки, но и пептиды. Сродство и специфичность этого взаимодействия обычно низкие. Было показано, что по крайней мере некоторые из HSP обладают этой способностью, в основном hsp70 , hsp90 , gp96 и кальретикулин , и были идентифицированы их сайты связывания пептидов. В случае gp96 неясно, может ли он связывать пептиды in vivo , хотя его сайт связывания пептидов был обнаружен.
Но иммунная функция gp96 может быть пептидно-независимой, поскольку она участвует в правильном сворачивании многих иммунных рецепторов, таких как TLR или интегрины. Кроме того, HSP могут стимулировать иммунные рецепторы и важны для правильного сворачивания белков, участвующих в провоспалительных сигнальных путях. Функция в презентации антигена HSP являются незаменимыми компонентами путей презентации антигена - классических, а также перекрестной презентации и аутофагии. Hsp90 может связываться с протеасомой и принимать на себя генерируемые пептиды. Впоследствии он может связываться с hsp70 , который может доставить пептид дальше к TAP. Эта передача с пептидами важна, потому что HSP могут защищать гидрофобные остатки в пептидах, которые в противном случае были бы проблематичными в водном цитозоле. Также простая диффузия пептидов была бы слишком неэффективной.
Однако долгое время оставалось неизвестным, за счет каких механизмов Hsp70 и другие HSPs оказывают свои нейропротективные эффекты. В 2011 г. Hsp70 АТФ-зависимо связывается с белковыми фрагментами, богатыми полиQ-повторами, что предполагает участие его шаперонной активности в разрушении белковых агрегатов. В 2015 году в модели in vitro было установлено, что именно взаимодействие Hsp70 и Hsp40 с аминокислотами в N-терминальном участке гентингтина препятствует формированию его патологических агрегатов [ 127 ]. Активация ответа теплового шока и увеличение содержания в клетках HSPs приводит к ускорению процесса агрегации мутантных белков, а также способствует протеасомной деградации растворимого mHTT и аутофагии нерастворимых агрегатов [ 128 ]. Недавно продемонстрировано, что критическим участником образования токсичных белковых агрегатов в моделях БГ является глицеральдегид-З-фосфатдегидрогеназа ГАФД , которая может выступать как субстрат для процессов белковой агрегации.
Одной из функций конститутивной формы шаперона Hsc70 является регуляция клатрин-опосредованного эндоцитоза, процесса, необходимого для интернализации некоторых мембранных рецепторов. Однако в патологических состояниях Hsc70 вовлекается в процесс агрегации гентингтина и других белков с полиQ-хвостами, содержание его в цитоплазме клетки в свободной форме снижается и процесс эндоцитоза нарушается, что может частично объяснить возникновение когнитивного дефицита, наблюдаемого при БГ [ 130 ]. При этом увеличение содержания Hsc70 останавливает развитие этих нарушений. Практически у всех пациентов с АЛС postmortem в цитоплазме нейронов головного мозга обнаруживаются белковые агрегаты, включающие убиквитин и ДНК-связывающий белок TDP-43, который в норме присутствует только в ядрах нервных клеток [ 133 ]. Неправильная конформация и цитозольная локализация TDP-43 приводят к потере его функциональной активности, нарушая нормальное течение процессов транскрипции и трансляции в клетке. Более того, агрегаты TDP-43 являются токсичными для клеток и приводят к гиперактивации систем деградации белков, развитию нейровоспаления и гибели нейронов [ 134 ].
Исследование образцов головного мозга пациентов с АЛС показало колокализацию некоторых HSPs, в частности Hsp27, с агрегатами TDP-43, что свидетельствует о том, что в патологических условиях доступность этих шаперонов для выполнения их функций резко снижается, что ухудшает эффективность реакции нейронов на клеточный стресс и повышает их уязвимость [ 135 ]. Об участии HSPs в развитии патологического процесса при АЛС свидетельствует также тот факт, что уровни некоторых HSPs, в частности, Hsp70 и Hsp90, повышены в сыворотке крови больных людей, начиная с ранних стадий развития заболевания [ 136 ]. На модели АЛС на первичной культуре нейронов мыши и у дрожжей показано, что увеличение содержания в клетках шаперона Hsp40 снижает токсичность и агрегацию TDP43-белков, при этом общее содержание TDP43 в клетках не меняется [ 137 , 138 ]. Hsp40 способен поддерживать TDP-43 в растворимом конформационном состоянии, при этом не изменяя общее содержание TDP-43 в клетке. Таким образом, терапия с помощью активации ответа теплового шока или прямой индукции синтеза Hsp40 способна замедлить процесс патологического агрегирования TDP-43, интоксикации клеток и нейродегенерации [ 139 ]. В совокупности представленные результаты являются фундаментальным обоснованием для поиска нейропротективных препаратов, способных мобилизовать шаперонный механизм HSPs в нейронах головного мозга, с целью проведения превентивной или профилактической терапии конформационных заболеваний.
Основным активатором транскрипции генов HSPs при развитии стресса является транскрипционный фактор теплового шока HSF1 [ 140 ]. У всех эукариотических организмов в состоянии покоя HSF1 находится в мономерном, связанном с Hsp90 состоянии. В ответ на стресс HSF1 освобождается от Hsp90, тримеризуется, фосфорилируется, транслоцируется в ядро и запускает транскрипцию стресс-индуцируемых генов hsp [ 141 ]. Старение организма и развитие конформационных заболеваний сопровождаются пониженным уровнем экспрессии и активности HSF1, а значит и сниженной способностью нейронов противостоять токсическим повреждениям и нейродегенерации [ 8 ]. Следовательно, для мобилизации защитных механизмов требуется активация HSF1. Поэтому поиск безопасных малых молекул-индукторов HSF1 является приоритетной задачей современной биомедицины.
Одним из первых изученных активаторов HSF1 стал ингибитор Hsp90, антибиотик гелданамицин. Однако возможность применения гелданамицина в терапии конформационных заболеваний лимитирована его низкой растворимостью и слабой проходимостью через гематоэнцефалический барьер [ 144 ]. Другой активатор HSF1, аримокломол, лишен недостатков, свойственных гелданамицину, и поэтому проходит клинические испытания в качестве потенциального терапевтического агента для лечения АЛС [ 145 ]. Механизм действия аримокломола основан на его способности продлевать время пребывания HSF1 в связанном с ДНК состоянии и, таким образом, приводить к возрастанию экспрессии Hsp70 и других стресс-индуцируемых шаперонов. Однако терапевтическая эффективность аримокломола для лечения людей, страдающих АЛС, пока не доказана, хотя подтверждена его безопасность и хорошая переносимость даже при ежедневном приеме в течение 12 месяцев [ 146 ]. Растительный препарат селастрол, длительное время применяемый в традиционной китайской медицине, также способен увеличивать содержание HSPs в нейронах за счет активации фосфорилирования HSF1.
Терапия селастролом приводит к замедлению процесса нейродегенерации в различных моделях БП [ 147 , 148 ]. Однако, несмотря на многообещающие нейропротективные эффекты, некоторые исследования свидетельствуют о негативном влиянии селастрола на работу печени и почек у экспериментальных животных, а также его токсичности у людей [ 144 , 149 ]. Одним из многообещающих терапевтических агентов в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями является вещество растительного происхождения FLZ. Терапевтический потенциал FLZ изучен в различных моделях БП, и сейчас оно находится на первой стадии клинических испытаний. Практически все перечисленные выше индукторы HSPs, помимо нейропротективных эффектов, обладают нежелательными побочными эффектами, ограничивающими их применение в клинической практике. Поэтому поиск безопасных индукторов шаперонов для лечения нейродегенеративных заболеваний активно продолжается.
В связи с этим нами были проанализированы нейропротективные свойства нового индуктора HSF1 — нетоксичного низкомолекулярного хиноидного соединения U133. U133 является производным эхинохрома, основного пигмента дальневосточных морских ежей. Показано, что даже в высокой концентрации U133 не обладает цитотоксическим действием, при этом дозо-зависимо увеличивая содержание Hsp70 и других шаперонов в нейронах головного мозга. Терапия крыс в возрасте 8 и 20 мес. Защитные эффекты U133 также продемонстрированы в моделях канцерогенеза in vitro и in vivo. Нейропротективные эффекты U133 обусловлены его способностью активировать экспрессию генов hsp в различных типах клеток [ 152 ].
Waters E. В 1974 году Тиссиерес и соавт. Эта группа белков получила название белки теплового шока — шапероны heat shock proteins, Hsp. Позже было установлено, что синтез этих белков индуцируется не только при повышении температуры, но и при многих других неблагоприятных стрессорных на организм воздействиях, а также под влиянием некоторых гормонов и ростовых факторов. В связи с этим белки теплового шока стали называть стресс-белками [6]. Было установлено, что в ответ на тепловой шок в клетках эукариот включается активация транскрипции всех генов, индуцируемых стрессом, осуществляемая специальным транскрипционным фактором фактор теплового шока HSF.
В клетках, не подвергшихся стрессу, HSF присутствует и в цитоплазме и в ядре в виде мономерной формы, связанной с шапероном Hsp70, и не имеет ДНК-связывающей активности. В ответ на тепловой шок или другой стресс, Hsp70 отсоединяется от HSF и начинает укладывать денатурированные белки. HSF собирается в тримеры, у него появляется ДНК связывающая активность, он аккумулируется в ядре и связывается с промотором. При этом транскрипция шаперонов в клетке возрастает во много раз. После того, как стресс прошел, освободившийся Hsp70 опять присоединяется к HSF, который при этом теряет ДНК-связывающую активность и все возвращается в нормальное состояние. Аналогичным образом все происходит и при других стрессах.
Согласно современной классификации, в основу которой положены различия в молекулярных массах, выделяют пять основных классов шаперонов Hsp : Hsp100, 90, 70, 60 и малые Hsp small Hsp, sHsp. Каждый из этих классов белков теплового шока выполняет характерные функции.
Anti-cHSP60-IgG (Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis)
На этом этапе Ричард Моримото и сделал своей первый вклад в изучение белков теплового шока. Он собрал обширную коллекцию ДНК многоклеточных организмов и с помощью метода саузерн-блоттинга продемонстрировал, что все они содержат практически идентичные по структуре аналоги гена Hsp70. Результатом дальнейшего детального изучения этого вопроса стало понимание того, что гены теплового шока в практически неизменившимся в ходе эволюции виде представлены в геномах представителей всех пяти царств живого мира. Следующим достижением в цепи последовавших за этим событий стала идентификация семейства факторов транскрипции, управляющих запуском первого этапа реакции теплового шока.
В этой работе приняло участие несколько исследовательских групп из разных университетов, в том числе и группа Моримото. Ученые продемонстрировали, что повышение температуры клетки вызывает изменение формы этих факторов транскрипции, что способствует их связыванию с промоторами генов теплового шока, инициирующими синтез белков теплового шока. Более того, оказалось, что в отличие от дрожжей, мух-дрозофил и нематод Caenorhabditis elegans, имеющих только один фактор транскрипции генов теплового шока, в клетках человека имеется целых три таких фактора.
Такая сложная схема регуляции экспрессии исследуемых генов навела ученых на мысль об их многофункциональности, требующей дополнительного изучения. Дальнейшие исследования показали, что белки теплового шока сами регулируют функционирование фактора транскрипции, инициирующего их продукцию в ядрах клеток. Очевидным стало также то, что белки теплового шока выполняют функции молекулярных шаперонов — управляют сворачиванием аминокислотных цепочек, обеспечивая формирование правильных пространственных конформаций белковых молекул, а также выявляют и устраняют сбои в этом процессе.
Таким образом, оказалось, что клеточный термометр не только измеряет температуру, но и осуществляет мониторинг появления в клетке неправильно сформированных и поврежденных белков. Тепловой шок и другие стрессорные воздействия наполняют клетку аномальными белками, на что шапероны реагируют связыванием этих белков и высвобождением фактора транскрипции теплового шока-1 Hsf1. Молекулы этого фактора самопроизвольно формируют тримеры комплексы из трех молекул , связывающиеся с соответствующими регионами генома, в свою очередь запускающими синтез белков теплового шока.
Следующее за этим повышение концентрации белков теплового шока до необходимого уровня по принципу обратной связи подавляет транскрипционную активность фактора транскрипции Hsf1. Изучение функционирования белков теплового шока на линиях клеток сильно ограничивало возможности исследователей, так как не обеспечивало получения информации о сопровождающих его изменениях, происходящих во всем организме. Поэтому примерно в 1999 году Моримото и его коллеги решили перейти на новую модель — круглых червей C.
Их особенно вдохновила опубликованная в 1994 году работа Макса Перутца Max Perutz , установившего, что причиной серьезного нейродегенеративного заболевания — болезни Гентингтона — является особая мутация гена, получившего название гентингтин. Эта мутация приводит к синтезу варианта белка, содержащего дополнительный фрагмент из длинной цепочки аминокислоты глутамина, по всей видимости, нарушающий нормальный процесс фолдинга. Агрегация таких аномальных белковых молекул в нейронах и приводит к развитию болезни Гентингтона.
Этот процесс обходит произвольное намерение мозга, вызывая принудительное сокращение с помощью электрической стимуляции. Стимулы HIFES повторяются с такой частотой, что лицевые мышцы не могут расслабляться в промежутках между отдельными импульсами. Поскольку мышца не может расслабиться при дополнительных раздражителях, она вынуждена сокращаться еще больше, что постоянно увеличивает силу сокращения с каждым дополнительным сигналом. Правильный выбор этих двух факторов напряженность электрического поля и частота приводит к так называемому супрамаксимальному сокращению, запускающему деление миоядер, что увеличивает плотность мышечного волокна1. Белки теплового шока и клетки-сателлиты: физиология Исследования, проведенные на скелетных мышцах, показали, что белки теплового шока HSP и клетки-сателлиты SCs могут активироваться при интенсивных мышечных нагрузках в ответ на применяемые стимулы.
Белки теплового шока — это класс функционально сходных белков, экспрессия которых возрастает при повышении температуры или при других стресс-воздействиях на клетку. Тепловым шоком является реакция клеток и систем на температуру, превышающую нормальные для организма показатели. Белки теплового шока являются основными молекулярными маркерами как непосредственно теплового шока, так и практически любого экзогенного стресса. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируются на этапе транскрипции и являются универсальными молекулярными шаперонами от англ. Chaperon — сопровождать , т.
Основной функцией HSP считается контроль образования новых белков и формирование их третичной структуры фолдинг. Связываясь с растущими пептидными цепями на рибосоме, HSP предотвращают их неспецифическую агрегацию, предохраняют от преждевременного протеолитического распада и способствуют правильному и своевременному сворачиванию полипептида в третичную структуру. HSP также связывают измененные белки или белки, третичная структура которых уже сформировалась неправильно, защищая клетку от их воздействия. Клетки-сателлиты — это стволовые клетки мышечного происхождения, ответственные за развитие и обновление миоволокон. В состоянии покоя SCs остаются неподвижными, готовыми к активации, и обеспечивают дифференцировку для создания новых миоядер к существующим мышечным волокнам или генерируют новые мышечные волокна.
В здоровой мышце это может привести к уплотнению мышечной ткани и общему улучшению качества мышц. В атрофированной мышце изменение структуры мышцы может привести к гипертрофической реакции, обращающей атрофию вспять. Однако не только мышца реагирует на сигнальные молекулы. Также было задокументировано, что фасциальный слой реконструирует себя в ответ на тепловые и механические раздражители. Heat shock factor — фактор теплового шока.
При стрессорном воздействии HSF отделяется от HSP, приобретает ДНК-связывающую активность и накапливается в ядре, где активирует транскрипцию новых шаперонов и подавляет транскрипцию других генов. Белки теплового шока принимают участие в транспортировке белковых молекул через мембраны митохондрий и ядерную оболочку в процессинге белков до антигенных пептидов и их связывании с молекулами главного комплекса гистосовместимости Major histocompatibility complex — MHC 1-го класса. Взаимодействуя с микротрубочками и микрофиламентами, HSP стабилизирует цитоскелет, что увеличивает устойчивость клетки к механическому повреждению, денатурации и агрегации белков клетки. HPS70 — семейство белков с молекулярной массой около 70 кДа, наиболее распространенные. Высокомолекулярные HPS, представителем которых является gp1102.
Функционально это белки-шапероны, играют роль в реализации апоптоза и реорганизации микрофиламентов, участвуют в сокращении мускулатуры. Таким образом, вместе с мышечными сокращениями тепло может еще больше повысить уровень высвобождаемого HSP. Кроме того, основной эффект синхронизированного радиочастотного нагрева тканей можно увидеть в фасциальном каркасе. Фасциальный каркас в основном состоит из коллагена и эластина, которые, как известно, чувствительны к нагреву.
Светлана Петрова В начале марта большой резонанс в СМИ получило анонсированное НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА открытие: использованный определенным образом механизм действия белка теплового шока может стать потенциальным лекарством от некоторых видов рака. По словам разработчиков, препарат успешно прошел доклинические испытания. И сейчас вполне целесообразно переходить на этап клинических исследований. Однако научное сообщество не склонно считать данную разработку сенсацией. В мировой научной литературе описано уникальное свойство данного белка — он синтезируется при ответе клетки на любой стресс и является одним из эндогенных клеточных белков, которые регулируют деятельность клетки в этих нестандартных условиях. Но помимо прочих свойств, есть одно очень важное: БТШ может участвовать в предоставлении антигенов для иммунной системы.
То есть он облегчает задачу по выводу антигенов на клеточную поверхность, чтобы их могла увидеть иммунная система. Лимфоциты активируются, когда видят эти антигены. Если речь идет об опухолевой клетке, она приобретает особые опухолевые антигены, которые могут быть распознаны, и эта клетка будет убита собственной иммунной системой организма. На этом строится внутренняя защита организма. В этом участвует белок теплового шока. Но целый ряд опухолей избегает, ускользает от подобного воздействия, развивается рак. А вот если белок получить с помощью биотехнологий, то его можно извне ввести в организм и усилить этот процесс представления опухолевых антигенов, увеличить ответ иммунной системы на перерожденные раковые клетки и вылечить рак. Андрей Панченко : Работы в этом направлении ведутся уже почти 30 лет. БТШ-70 обладает иммуногенным действием, что пытаются использовать для создания противоопухолевых вакцин. Основано это на способности БТШ-70 связывать опухолевые белки и «обучать» иммунную систему бороться против опухолевых клеток.
Из описания, которое приводят в НИИ ОЧБ, следует, что синтезируется белок, лишенный опухолевых антигенов, что вызывает вопросы в механизмах иммунного ответа в отношении опухоли определенного вида и применении препарата, поскольку иммунный ответ обладает специфичностью, а белок — нет. Кроме того, у БТШ-70 есть одна очень неприятная особенность довольно прочно связываться с бактериальным липополисахаридом ЛПС из микробных клеток, в которых его и нарастили. Именно ЛПС создает все эти противоопухолевые свойства - он активирует врожденный иммунитет и посредством этого усиливает и противоопухолевые иммунные ответы. На любые опухоли. Но проблема в том, что он токсичен, пирогенен и вызывает шок. Сегодня иммунотерапия опухолей в стадии активных исследований, есть успехи в лечении меланомы, однако этого нельзя сказать в отношении других опухолей. БТШ-70 действительно есть в мембранах всех клеток. Его повышенный уровень обнаружен во многих опухолевых клетках, в частности при раке молочной железы. Однако некоторые опухоли продуцируют этот белок в меньшей степени, чем нормальные ткани, например рак почки или шейки матки. Александр Ищенко : Безусловно.
Механизм, хорошо работающий на животных, может иметь свои особенности при работе с людьми. И это надо иметь в виду.
А именно, уникальный клеточный ответ на инфракрасные волны усиливает оксигенацию кровотока, и когда это сочетается с увеличением HSP, возникает биологическая магия 5. В то время как есть много инструментов, которые можно использовать для создания тела, созревшего с СЧЛ, включая погружение в холодные внешние температуры, что такого особенного в инфракрасной сауне широкого спектра действия?
Да, HSP будут увеличиваться во время любого сеанса термальной терапии, но что делает воздействие инфракрасного света уникальным по своему назначению, так это взаимосвязь между длинами волн этого света, клеточным составом и механизмом человеческого тела. Физиология человека состоит из более чем пятидесяти триллионов клеток; каждый дом для «энергетических растений», называемых митохондриями. По мере того, как лучи инфракрасного света поглощаются за пределы первоначального эпидермиса, митохондрии становятся более активными: действие инфракрасных световых волн на эти «энергетические растения» заключается в создании азотной кислоты, которая способствует насыщению крови кислородом. Сочетание усиленного производства оксида азота митохондриями наряду с улучшенной секрецией HSP положительно влияет на качество межклеточной функции в мегапропорциях.
Огромный каскад преимуществ для здоровья, получаемых от воздействия инфракрасных световых волн, включая насыщение крови кислородом и выработку HSP, обеспечивает здоровье и хорошее самочувствие, не имеющие себе равных ни в одной другой модели термальной терапии. Инфракрасная сауна широкого спектра действия: простое в использовании и практичное средство для создания большего количества белков теплового шока в организме Помимо очень специфической микробиологической реакции на спектр инфракрасного света, эта технология практична и проста в использовании. В отличие от других вариантов термальной терапии, инфракрасную терапию в сауне широкого спектра можно легко проводить в комфортных условиях вашего собственного дома с минимальным обслуживанием или вообще без него. В отличие от парилки, парилки, традиционной финской сауны, инфракрасная сауна — это буквально щелчок выключателя, простое устройство в домашнем пространстве, но в равной степени способное вызвать увеличение СЧЛ в вашем теле.
Инфракрасные сауны недороги в эксплуатации, их легко чистить и обслуживать.
Белки теплового шока и клетки-сателлиты: физиология
- Передовое общество
- Как цитировать
- Белки теплового шока: биологические функции и перспективы применения
- Ген белка теплового шока ассоциирован с боковым амиотрофическим склерозом
- Снижение активности белка теплового шока привело к удлинению клеток | N + 1 | Дзен
Производство белков жестко регулируется
- Белки теплового шока — Википедия
- Новые методы лечения рака: белки теплового шока
- Российские ученые заявили, что создали революционное лекарство от рака
- Пути передачи инфекции, клинические проявления заболевания и осложнения
- Белки теплового шока
белки теплового шока
Таким образом, появление БТШ в среде при культивировании клеток не связано с клеточной гибелью, а являляется результатом секреции. Показано, что пул экстраклеточных hsp72, hsc73 и hsp96 формировался в течение 30-60 мин рис. Поскольку неклассическая секреция может осуществляться различными механизмами, нами было проверено участие везикулярного транспорта экзосомальный и лизосомальный в секреции hsp72, hsc73 и hsp96, а так же было исследовано участие субдоменов плазматической мембраны клеток, липидных рафтов, в выходе БТШ в культуральную среду. Клетки А172 и НТ1080 подвергали обработке диметиламилоридом. В дополнение к ингибиторному анализу, из культуральной среды, собранной после инкубации клеток в течение 1 ч, выделяли экзосомы по стандартной методике ультрацентрифугирование в течение 4 ч при 120000 g.
В полученном осадке, соответствующем экзосомальной фракции, определяли hsp72, hsc73 и hsp96 и маркерные белки экзосом — Alix и ацетилхолинэстеразу. Мы не обнаружили экзосом в среде. Было показано, что за более длительное инкубационное время 8-17 ч происходит накопление экзосом, несущих маркерные белки и исследуемые БТШ. Для определения роли лизосом в секреции БТШ клетки обрабатывали ингибитором лизосомального транспорта - хлоридом аммония 50 мМ, 2 ч , который не приводил к снижению уровня экстраклеточных БТШ, в отдельных случаях мы регистрировали увеличение уровня экстраклеточных БТШ.
Таким образом, можно заключить, что наблюдаемая секреция БТШ не связана с лизосомами. Для подтверждения полученного результата из клеточных лизатов и образцов культуральной среды выделяли лизосомы методом последовательного центрифугирования в присутствии 0,8 мМ CaCl2. В образцах культуральных сред не было обнаружено лизосом анализ маркерного лизосомального белка катепсин Д. Далее мы исследовали участие липидных рафтов, являющихся важными субдоменами плазматической мембраны, в секреции hsp72, hsc73 и hsp96 клетками А172 и НТ1080.
Был проведен ингибиторный анализ с использованием холестерин-истощающего препарата метилбетациклодекстрин МВС. В то же время, в исследуемой фракции мы не обнаруживали hsp96. Роль липидных рафтов в секреции БТШ.
McIntyre C. Molvarec A. Park B. Rozhkova E. Vinokurov M. Zanotto-Filho A. Эндотоксины липополисахариды LPS играют важную роль в грамотрицательном сепсисе и других заболеваниях [8].
Поступая в кровь, LPS взаимодействуют с клетками-мишенями, что приводит к образованию рецепторного комплекса в мембране клеток [10].
Он относится к классу белков-шаперонов, чья задача — помогать другим белкам сохранять правильную пространственную конфигурацию. Как известно, любой белок — это длинная цепочка связанных друг с другом аминокислот, но цепочка не простая, а очень замысловато скрученная в пространстве. И, собственно, функция белка зависит именно от такой вот его трехмерной пространственной структуры. Однако бывает так, что по каким-то причинам — например, во время клеточного стресса — белку становится трудно «сохранять лицо»: его пространственная структура расшатывается, разворачивается, становится неправильной.
И в таких случаях очень к месту оказываются белки-шапероны, которые в буквальном смысле приводят в чувство другие белковые молекулы, которые готовы утратить или уже утратили нормальную пространственную конфигурацию. БТШ70, как мы сказали, как раз и относится к числу таких шаперонов. Он играет большую роль при стрессах самого разного происхождения — при повышении температуры, при ишемии, при травмах, высокой физической нагрузке, ультрафиолетовом облучении, бактериальной инфекции, воспалении. Исследователи из Института биофизики клетки Российской академии наук РАН , Института молекулярной биологии РАН, Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН и больницы Пущинского научного центра предположили, что БТШ70 можно использовать для защиты клеток и организма в целом от действия бактериальных патогенов.
Стресс-белок обладает не только защитными свойствами, но и способен запускать новые звенья патогенеза ХГРС, так как, являясь высокоиммуногенным, может индуцировать выработку аутоантител аАт [5]. До настоящего времени роль БТШ как в механизмах создания местной резистентности, так и его участие в развитии патологического процесса в полости носа и ОНП, практически не исследовалось, что и составило предмет нашего исследования.
Материалы и методы исследования Под нашим наблюдением находилось 20 больных ХГРС в возрасте от 18 до 55 лет. Контрольная группа состояла из 20 здоровых лиц без сопутствующей и ЛОР патологии. Материалом для иммунологического исследования служили сыворотка крови и назальный секрет здоровых и больных ХГРС до и после лечения. После 30 минутной инкубации при комнатной температуре планшет трижды отмывали дистиллированной водой, затем вводили 200 мкл исследуемой сыворотки или смыва полости носа, разведенных в соотношении 1:100 забуференным физиологическим раствором и после инкубации вновь трижды отмывали лунки планшетов. Полученные результаты выражали в единицах оптической плотности. Традиционный метод включал назначение системного антибиотика, антигистаминных препаратов, сосудосуживающих капель в нос, ирригационную терапию и по показаниям пункцию гайморовой пазухи или «ЯМИК - метод».
За основу предлагаемой нами схемы лечения был взят запатентованный способ Н. Логиной «Способ лечения хронических рецидивирующих заболеваний слизистой носа и околоносовых пазух методом эндоназальной аутолимфоцитотерапии» патент RU 2403071 С1 , включающий получение аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного, их культивирование совместно с иммуномодулятором и введение в придаточные пазухи носа, посредством установленного ЯМИК-катетера, после предварительной эвакуации содержимого. Ввиду сложности и дороговизны процесса получения аутологичных лимфоцитов было предложено некоторое упрощение указанной методики.