Подтверждение этой теории, а также доскональное изучение структуры белка теплового шока и его действия в опухолевых тканях на молекулярном уровне, стало возможным только после того, как это уникальное вещество попало на международную космическую станцию. После выполнения процедуры вспомогательного лазерного хетчинга с использованием фемтосекундного лазера клетки эмбрионов сохраняли жизнеспособность, а уровни экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока. Белки теплового шока, по-видимому, более восприимчивы к саморазрушению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя.[21]. Определение антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (cHSP60) позволяет диагностировать персистирующую форму хламидийной инфекции.
белки теплового шока
Патогенетические механизмы формирования хгрс, реализуемые белком теплового шока HSP-70 и аутоантителами к нему. Низкий уровень экспрессии белка теплового шока 47 (HSP47), который отвечает за активацию тромбоцитов коллагеном и тромбином, спасает медведей в спячке от тромбоза. БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА (шапероны), семейство специализированных внутриклеточных белков. Хламидийный белок теплового шока ответственен за развитие различных иммунопатологических процессов, которые могут привести к хроническому инфекционному заболеванию.
В ожидании чуда
Некоторые примеры их роли в качестве «мониторов» заключаются в том, что они переносят старые белки в «мусорную корзину» клетки протеасому и помогают правильно складываться вновь синтезируемым белкам. Эти действия являются частью собственной системы восстановления клетки, называемой «клеточной стрессовой реакцией» или «реакцией на тепловой шок». Недавно было проведено несколько исследований, которые предполагают корреляцию между HSP и двухчастотным ультразвуком, что продемонстрировано при использовании аппарата LDM-MED. Белки теплового шока, по-видимому, более подвержены саморазложению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя. Сердечно-сосудистые Белки теплового шока, по-видимому, играют важную роль в сердечно-сосудистой системе. Сообщалось , что Hsp90, hsp84 , hsp70, hsp27 , hsp20 и альфа-B-кристаллин играют роль в сердечно-сосудистой системе.
Hsp90 связывает как эндотелиальную синтазу оксида азота, так и растворимую гуанилатциклазу , которые, в свою очередь, участвуют в расслаблении сосудов. Krief et al. Gata4 - важный ген, ответственный за морфогенез сердца. Он также регулирует экспрессию генов hspb7 и hspb12. Истощение Gata4 может приводить к снижению уровней транскриптов hspb7 и hspb12, и это может приводить к сердечным миопатиям у эмбрионов рыбок данио, как наблюдали Gabriel et al.
Наряду с hspb7, hspb12 участвует в определении латеральности сердца. Киназа клеточного сигнального пути оксида азота, протеинкиназа G , фосфорилирует небольшой белок теплового шока, hsp20. Фосфорилирование Hsp20 хорошо коррелирует с расслаблением гладких мышц и является одним из важных фосфопротеинов, участвующих в этом процессе. Hsp20 играет важную роль в развитии фенотипа гладких мышц во время развития. Hsp20 также играет важную роль в предотвращении агрегации тромбоцитов, функции сердечных миоцитов и предотвращении апоптоза после ишемического повреждения, а также функции скелетных мышц и мышечного инсулинового ответа.
Hsp27 является основным фосфопротеином во время схваток у женщин. Hsp27 участвует в миграциях мелких мышц и, по-видимому, играет важную роль. Иммунитет Функция белков теплового шока в иммунитете основана на их способности связывать не только целые белки, но и пептиды. Сродство и специфичность этого взаимодействия обычно низкие. Было показано, что по крайней мере некоторые из HSP обладают этой способностью, в основном hsp70 , hsp90 , gp96 и кальретикулин , и были идентифицированы их сайты связывания пептидов.
В случае gp96 неясно, может ли он связывать пептиды in vivo , хотя его сайт связывания пептидов был обнаружен. Но иммунная функция gp96 может быть пептидно-независимой, поскольку она участвует в правильном сворачивании многих иммунных рецепторов, таких как TLR или интегрины. Кроме того, HSP могут стимулировать иммунные рецепторы и важны для правильного сворачивания белков, участвующих в провоспалительных сигнальных путях. Функция в презентации антигена HSP являются незаменимыми компонентами путей презентации антигена - классических, а также перекрестной презентации и аутофагии. Hsp90 может связываться с протеасомой и принимать на себя генерируемые пептиды.
Он показал, что повреждение нервных клеток приводит к выработке митохондриями активных форм кислорода вместо выработки энергии. Активные формы кислорода разрушают другие белки, ДНК и мембраны клеток. Это вызывает их апоптоз — самоуничтожение. В ходе следующего эксперимента ученые перерезали аксон нейрона, который соединяет нерв речного рака с мышцей и контролирует движения животного. В живой ткани нейрон окружен глиальными клетками, которые обеспечивают его правильную работу.
Оказалось, что при повреждении аксона сначала умирают только глиальные клетки. Работа нейрона также нарушается, но он еще продолжает жить какое-то время. Восстановление глиальных клеток может спасти нейрон. Их апоптоз регулируется белком p53, а Hsp70 может снижать его концентрацию, тем самым препятствуя гибели клеток и восстанавливая работоспособность нейрона.
Hsp27 является основным фосфопротеином во время сокращений женщин. Hsp27 участвует в миграции мелких мышц и, по-видимому, играет важную роль. Иммунитет Функция белков теплового шока в иммунитете основана на их способности связывать не только целые белки, но и пептиды. Сродство и специфичность этого взаимодействия обычно низкие. Было показано, что по крайней мере некоторые из HSP обладают этой способностью, главным образом hsp70 , hsp90 , gp96 и кальретикулин , и их сайты связывания пептидов были идентифицированы. В случае gp96 неясно, может ли он связывать пептиды in vivo, хотя его сайт связывания пептидов был обнаружен. Но иммунная функция gp96 может быть пептидно-независимой, поскольку он участвует в правильном сворачивании многих иммунных рецепторов, таких как TLR или интегрины. Кроме того, HSP могут стимулировать иммунные рецепторы и важны. Функция презентации антигена HSP являются незаменимыми компонентами путей презентации антигена - классических, а также перекрестная презентация и аутофагия. Hsp90 может связываться с протеасома и захватывает сгенерированные пептиды. Впоследствии он может связываться с hsp70 , который может доставить пептид дальше к TAP. Эта передача с пептидами важна, потому что HSP могут защищать гидрофобные остатки в пептидах, которые в противном случае были бы проблематичными в водном цитозоле. Также простая диффузия пептидов была бы слишком неэффективной. Также, когда HSP являются внеклеточными, они могут направлять связанные с ними пептиды в путь MHCII, хотя неизвестно, как они отличаются от представленных перекрестно см. Autophagy HSPs участвуют в классической макроаутофагии, когда белковые агрегаты заключены в двойную мембрану и впоследствии разрушаются. Они также участвуют в особом типе аутофагии, называемой «шаперон-опосредованная аутофагия», когда они позволяют цитозольным белкам проникать в лизосомы. Перекрестная презентация Когда HSP являются внеклеточными, они могут связываться к специфическим рецепторам на дендритных клетках DC и способствуют перекрестной презентации их переносимых пептидов. Но теперь его актуальность вызывает споры, поскольку большинство типов DC не экспрессируют CD91 в соответствующих количествах, а способность связывания многих HSP не доказана. Стимуляция некоторых рецепторов-скавенджеров может даже привести к иммуносупрессии, как в случае SRA. LOX-1 связывает в основном hsp60 и hsp70. В настоящее время считается, что SRECI является общим рецептором белка теплового шока, поскольку он связывает hsp60 , hsp70 , hsp90 , hsp110, gp96 и GRP170. Актуальность для этого типа перекрестной презентации высока, особенно при иммунном надзоре за опухолью. Благодаря HSP связанный пептид защищен от деградации в компартментах дендритных клеток, и эффективность перекрестной презентации выше. Также интернализация комплекса HSP-пептид более эффективна, чем интернализация растворимых антигенов. Опухолевые клетки обычно экспрессируют только несколько неоантигенов, на которые может воздействовать иммунная система, а также не все опухолевые клетки их экспрессируют.
Главную роль тут играют эндотоксины, которые представляют собой обломки бактериальной клеточной стенки на всякий случай уточним, что не у всех бактерий осколки клеточной стенки обладают токсичными свойствами. Токсины взаимодействуют с иммунными клетками, провоцируя сильный воспалительный ответ, который часто заканчивается эндотоксиновым шоком и смертью больного. Антибиотики в случае сепсиса малоэффективны, и, несмотря на многолетние усилия медиков и биологов, особого прогресса в лечении тут нет. Но, возможно, прогресса удастся добиться с помощью белка теплового шока 70 БТШ70. Он относится к классу белков-шаперонов, чья задача — помогать другим белкам сохранять правильную пространственную конфигурацию. Как известно, любой белок — это длинная цепочка связанных друг с другом аминокислот, но цепочка не простая, а очень замысловато скрученная в пространстве. И, собственно, функция белка зависит именно от такой вот его трехмерной пространственной структуры. Однако бывает так, что по каким-то причинам — например, во время клеточного стресса — белку становится трудно «сохранять лицо»: его пространственная структура расшатывается, разворачивается, становится неправильной.
Война и мир: как устроить белковую жизнь?
| Белок теплового шока | Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции. |
| БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА • Большая российская энциклопедия - электронная версия | Белок теплового шока Hsp70B prime, 96. |
| Белки теплового шока — Википедия с видео // WIKI 2 | Вопрос гинекологу: Здравствуйте, пол года назад были обнаружены белки теплового шока к хламидиям, КП 11,69, мазок чистый, иные антитела были отрицательные. |
Передовое общество
- Тепловой шок и старение -
- Малые белки теплового шока и убиквитин-протеасомная система при злокачественных опухолях
- Производство белков жестко регулируется
- Снижение активности белка теплового шока привело к удлинению клеток
- Белки теплового шока
- Как цитировать
БЕЛКИ́ ТЕПЛОВО́ГО ШО́КА
| «Это не то лекарство, которое поднимет Лазаря»: правда о разработке «от всех видов рака» | Инфекционно-аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза Белки теплового шока Белки теплового шока (или шапероны) являются олигомерными белками, которые помогают сворачиванию нативных или денатурированных. |
| Новые методы лечения рака: белки теплового шока | Вопрос гинекологу: Здравствуйте, пол года назад были обнаружены белки теплового шока к хламидиям, КП 11,69, мазок чистый, иные антитела были отрицательные. |
| Как клетки выбирают путь спасения при стрессе | Функциональное состояние компонентов белков теплового Шока Глутатионредуктазы и глутатионовой редокс-системы при перегревании и охлаждении. |
Низкий уровень белка теплового шока защитил медведей от тромбоза во время спячки
В живой ткани нейрон окружен глиальными клетками, которые обеспечивают его правильную работу. Оказалось, что при повреждении аксона сначала умирают только глиальные клетки. Работа нейрона также нарушается, но он еще продолжает жить какое-то время. Восстановление глиальных клеток может спасти нейрон. Их апоптоз регулируется белком p53, а Hsp70 может снижать его концентрацию, тем самым препятствуя гибели клеток и восстанавливая работоспособность нейрона.
Ученые уже придумали способ доставки белка Hsp70 к нейронам животных. Для этого создадут специальный гелевый препарат, которым наполнят силиконовую трубку, соединяющую концы разрезанного нерва. Успех экспериментов будет определяться с помощью физиологических, морфологических и биохимических тестов, которые покажут, восстановилась ли иннервация и прекратилась ли атрофия мышцы у крысы. Злоупотребление алкоголем может привести к деменции Белок на защите белков По мнению заведующей кафедрой медицинской биохимии и биофизики УрФУ Ирины Даниловой, использование белка теплового шока для лечения нейродегенерации может дать хороший результат, так как это его естественная функция в организме.
На этой стадии происходит повышенная выработка как человеческих, так и микробных белков теплового шока БТШ. Антитела к сохраненным эпитопам бактериальных сHSP60 вступают в перекрестную реакцию с человеческим сHSP60, которая в итоге приводит к аутоиммунным ответам. Данный белок играет важную роль в иммунопатогенезе персистирующей инфекции и поддержании постоянной воспалительной реакции. БТШ ведет к антигенной перегрузке организма и запуску вторичного гуморального ответа с гиперпродукцией IgG и IgA, к активированию реакции гиперчувствительности замедленного типа, обуславливая инфильтрацию слизистых оболочек лимфоцитами и моноцитами, к стимуляции запуска аутоиммунного перекрестного ответа. При выздоровлении эти антитела быстро исчезают из крови. Интоксикация для хламидийной инфекции не характерна. Исходом воспалительного процесса при хламидиозе является утолщение пораженной слизистой оболочки, метаплазия эпителиоцитов в многослойный плоский эпителий с последующим разрастанием рубцовой соединительной ткани.
Последнее, как полагают, является одной из основных причин вторичного бесплодия у мужчин и женщин в результате инфекционного процесса хламидийной этиологии. Системный характер поражений в том числе при синдроме Рейтера имеет аутоиммунный характер и не связан с бактериемией.
Разработчики утверждают, что разработанный ими метод универсален так же, как универсален сам белок, продуцируемый всеми тканями нашего организма. Поэтому если при дальнейших испытаниях лечебное действие лекарства подтвердится, а побочные не будут выявлены, его можно будет применять для терапии абсолютно всех форм рака. Другие достоинства российской разработки: Лечение эффективно на терминальных стадиях, то есть именно тогда, когда справится с опухолью каким-либо другим способом чрезвычайно сложно, очень часто — невозможно. Ученые рассматривают возможность целенаправленного действия препарата. До настоящего времени лекарство вводилось лабораторным животным внутривенно и распространялось с кровью по всему организму. На этапе клинических испытаний специалисты планируют параллельно с внутривенным введением опробовать методику адресной доставки белка теплового шока в клетки опухоли, рассчитывая еще более увеличить эффективность лечения и снизить риск побочных эффектов. Эта возможность принципиально отличает российскую технологию от метода «клеточной терапии CAR-T» , официальное внедрение которого в клиническую практику ожидается уже летом 2017 года. Деньги на заключительный этап доклинических исследований нового средства порядка 100 млн.
Остается найти спонсора, который разделит с государством финансирование клинических испытаний. Пока приоритеты отдаются российскому бизнесу. Если же российских спонсоров найти не удастся, будут рассматриваться варианты партнерства с японскими предпринимателями или бизнес-структурами из других стран.
Характерным признаком нейродегенерации является накопление белковых агрегатов в нейронах. В статье, опубликованной в Nature Neuroscience, ученые из США и Великобритании описали самое масштабное генетическое исследование больных БАС: было секвенировано 3 864 экзома пациентов и 7 839 экзомов индивидов из контрольной группы. Исследователи дополнили выборку данными об аллельных частотах мутаций из больших общедоступных баз данных экзомного секвенирования: DiscovEHR более 50 000 образцов и ExAC более 45 000 образцов. Авторы проанализировали результаты секвенирования и обнаружили повышенное количество редких генных вариантов, ассоциированных с производством укороченных форм белков protein-truncating variants, PTV у пациентов с БАС.
Российские ученые заявили, что создали революционное лекарство от рака
Применение белка теплового шока вместе с определенным антигеном для лечения злокачественных опухолей и инфекционных заболеваний также описано в публикации РСТ WO97/06821, датированной 27 февраля 1997. Вероятно, именно поэтому белки теплового шока обнаружены во всех организмах от бактерий до человека и относятся к группе наиболее консервативных белков. В результате была подтверждена эффективность уже известных геропротекторов, включая иммунодепрессант рапамицин, а также двух новых, монордена и танеспимицина, принадлежащих к группе ингибиторов белка теплового шока 90 (Hsp90). Белок теплового шока Hsp70B prime, 96. Белок теплового шока Hsp70B prime, 96.
В ожидании чуда
Часто хламидиоз у женщин протекает с малыми клиническими признаками, иногда практически бессимптомно. Болезнь часто распознается уже при наличии осложнений. Осложнения хламидиоза протекают форме воспалительным заболеваниям органов малого таза — уретрит, эндометрит, цервицит, сальпингит, сальпингоофорит, проктит. Эти осложнения являются, в свою очередь, причиной серьезных нарушений в репродуктивной сфере — бесплодие, спонтанные аборты.
В частности, директор объединённого центра генетических технологий НИУ «БелГУ» Алексей Дейкин отметил, что выбор животного-продуцента рекомбинантного белка зависит от потребностей в его объёме. Поскольку речь идёт о получении белка для особого класса нейропротекторных препаратов, учёные рассчитали, что достаточно ограничиться его получением от кролика. В этом объёме может содержаться от 1,5 до 3 граммов белка на литр, соответственно до 15 граммов с кролика. В случае масштабирования такого биореактора мы можем выйти на достаточное количество белка для индустриального партнёра на кроличьем стаде в несколько сотен голов. А проект предполагает создание экспериментального стада в 20 голов, на котором мы можем показать эффективность технологии, — констатировал Алексей Васильевич. Немаловажным при выборе животного стал и тот факт, что индустриальный партнёр научно-образовательного центра «Инновационные решения в АПК» — опытно-экспериментальный завод «ВладМиВа» — за два года сотрудничества с НОЦ освоил полный цикл переработки кроличьего молока, включая процесс дойки, и, как заявил технический директор АО «ОЭЗ «ВладМиВа» Андрей Бузов, в случае достойной разработки и эффективного результата предприятие готово принять материал на своей площадке.
Он показал, что повреждение нервных клеток приводит к выработке митохондриями активных форм кислорода вместо выработки энергии. Активные формы кислорода разрушают другие белки, ДНК и мембраны клеток. Это вызывает их апоптоз — самоуничтожение. В ходе следующего эксперимента ученые перерезали аксон нейрона, который соединяет нерв речного рака с мышцей и контролирует движения животного. В живой ткани нейрон окружен глиальными клетками, которые обеспечивают его правильную работу. Оказалось, что при повреждении аксона сначала умирают только глиальные клетки. Работа нейрона также нарушается, но он еще продолжает жить какое-то время. Восстановление глиальных клеток может спасти нейрон. Их апоптоз регулируется белком p53, а Hsp70 может снижать его концентрацию, тем самым препятствуя гибели клеток и восстанавливая работоспособность нейрона.
По истечению инкубационного периода культуральную среду отбирали, центрифугировали 400 g в течение 5 мин и затем при 10000 g в течение 30 мин и концентрировали с использованием центрифужных концентрирующих систем Amicon Amicon Ultra-4 mL, 30 kDa. Содержание БТШ определяли в образцах сконцентрированных сред методом иммуноблоттинга. При проведении ингибиторного анализа к сформировавшемуся монослою клеток, непосредственно в ростовую среду, добавляли ингибиторы белкового синтеза и секреции на 30-120 мин, после чего клетки отмывали быссывороточной средой и инкубировали в этой же среде в течение 1 ч. Далее среду собирали, концентрировали и определяли в ней содержание БТШ, как описано выше. Было обнаружено, что при культивировании клеток А172 и НТ1080 в среде накапливаются различные БТШ hsc73, hsp72, hsp96. Чтобы ответить на вопрос, являлось ли накопление БТШ в культуральной среде результатом секреции белков клетками или же выход БТШ обусловлен клеточной гибелью, мы использовали различные экспериментальные подходы, позволяющие оценить уровень жизнеспособности клеток. Кроме того, в среде не регистрировали внутриклеточный несекретируемый фермент глицеральдегидфосфат дегидрогеназу GAPDH , что свидетельствует об интактности клеток, формирующих монослой. Таким образом, появление БТШ в среде при культивировании клеток не связано с клеточной гибелью, а являляется результатом секреции. Показано, что пул экстраклеточных hsp72, hsc73 и hsp96 формировался в течение 30-60 мин рис. Поскольку неклассическая секреция может осуществляться различными механизмами, нами было проверено участие везикулярного транспорта экзосомальный и лизосомальный в секреции hsp72, hsc73 и hsp96, а так же было исследовано участие субдоменов плазматической мембраны клеток, липидных рафтов, в выходе БТШ в культуральную среду. Клетки А172 и НТ1080 подвергали обработке диметиламилоридом. В дополнение к ингибиторному анализу, из культуральной среды, собранной после инкубации клеток в течение 1 ч, выделяли экзосомы по стандартной методике ультрацентрифугирование в течение 4 ч при 120000 g. В полученном осадке, соответствующем экзосомальной фракции, определяли hsp72, hsc73 и hsp96 и маркерные белки экзосом — Alix и ацетилхолинэстеразу. Мы не обнаружили экзосом в среде. Было показано, что за более длительное инкубационное время 8-17 ч происходит накопление экзосом, несущих маркерные белки и исследуемые БТШ. Для определения роли лизосом в секреции БТШ клетки обрабатывали ингибитором лизосомального транспорта - хлоридом аммония 50 мМ, 2 ч , который не приводил к снижению уровня экстраклеточных БТШ, в отдельных случаях мы регистрировали увеличение уровня экстраклеточных БТШ.
Anti-cHSP60-IgG (Антитела класса IgG к белку теплового шока Chlamydia trachomatis)
Как известно, любой белок — это длинная цепочка связанных друг с другом аминокислот, но цепочка не простая, а очень замысловато скрученная в пространстве. И, собственно, функция белка зависит именно от такой вот его трехмерной пространственной структуры. Однако бывает так, что по каким-то причинам — например, во время клеточного стресса — белку становится трудно «сохранять лицо»: его пространственная структура расшатывается, разворачивается, становится неправильной. И в таких случаях очень к месту оказываются белки-шапероны, которые в буквальном смысле приводят в чувство другие белковые молекулы, которые готовы утратить или уже утратили нормальную пространственную конфигурацию. БТШ70, как мы сказали, как раз и относится к числу таких шаперонов. Он играет большую роль при стрессах самого разного происхождения — при повышении температуры, при ишемии, при травмах, высокой физической нагрузке, ультрафиолетовом облучении, бактериальной инфекции, воспалении. Исследователи из Института биофизики клетки Российской академии наук РАН , Института молекулярной биологии РАН, Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН и больницы Пущинского научного центра предположили, что БТШ70 можно использовать для защиты клеток и организма в целом от действия бактериальных патогенов. Действительно, эксперименты показали, что если ввести БТШ70 животным, которым перед тем ввели эндотоксин, то их кровь, переполненная разнообразными воспалительными молекулами, приходит в норму, а смертность самих животных ощутимо снижается.
В то время как конструкции и тип тепла, используемого для целей термотерапевтических установок, менялись на протяжении всей истории, их основная врожденная цель оставалась неизменной. Название От парилок коренных американцев, турецких хаммамов, традиционных финских саун , японских ванн с горячими источниками и до новейшей разработки в области теплотерапии, инфракрасной сауны , все они дают возможность подвергать тело усиленному внешнему теплу в течение определенных периодов времени. Регулярное использование любой из упомянутых выше моделей термотерапии усилит выработку БТШ.
Сауны с инфракрасным излучением широкого спектра обеспечивают те же преимущества, что и большинство традиционных моделей теплотерапии, но, поскольку источником тепла является излучение, каскад преимуществ для здоровья, получаемых от клеточного ответа на световые волны, является экспоненциальным. Почему инфракрасная сауна является выбором номер один для повышения выработки белков теплового шока? Весьма специфическое воздействие спектра инфракрасного света на биологию человека усугубляет положительный эффект увеличения количества HSP. А именно, уникальный клеточный ответ на инфракрасные волны усиливает оксигенацию кровотока, и когда это сочетается с увеличением HSP, возникает биологическая магия 5. В то время как есть много инструментов, которые можно использовать для создания тела, созревшего с СЧЛ, включая погружение в холодные внешние температуры, что такого особенного в инфракрасной сауне широкого спектра действия? Да, HSP будут увеличиваться во время любого сеанса термальной терапии, но что делает воздействие инфракрасного света уникальным по своему назначению, так это взаимосвязь между длинами волн этого света, клеточным составом и механизмом человеческого тела. Физиология человека состоит из более чем пятидесяти триллионов клеток; каждый дом для «энергетических растений», называемых митохондриями. По мере того, как лучи инфракрасного света поглощаются за пределы первоначального эпидермиса, митохондрии становятся более активными: действие инфракрасных световых волн на эти «энергетические растения» заключается в создании азотной кислоты, которая способствует насыщению крови кислородом.
Он рассказал корреспондентам Indicator. Ru, о каком белке речь идет на самом деле.
Оказалось, изучением препарата на доклинической стадии занимался его друг и коллега из Института цитологии РАН, доктор биологических наук Борис Маргулис, которому и принадлежит идея использовать чистый белок HSP70 в терапии некоторых конкретных разновидностей рака. Борис Маргулис со своей супругой и соавтором Ириной Гужовой, заведующей лабораторией защитных механизмов клетки Института цитологии РАН в Санкт-Петербурге, изначально были разработчиками этого препарата, хотя в данный момент отошли от исследования и изучают другие свойства HSP70. Но, когда я поискала первоисточники, откуда ноги росли, оказалось, что вина не на представителях научного сообщества, а на журналистах, — заявила Ирина Гужова. А правда заключается в том, что белок теплового шока существует в двух ипостасях: есть внутриклеточный белок, а есть также и внеклеточный HSP70. Его функции совсем другие, и он участвует в активации иммунной системы. И на этом пути еще много всего предстоит исследовать». Четыре человека и двуличный белок Тому мнению, что белок теплового шока массой 70 килодальтон существует и вне клетки, мы обязаны четырем людям. Открыл БТШ вне клеток Майкл Тайтелл он нашел их в гигантских аксонах кальмара , а через три года этот эффект подтвердил Ларри Хайтауэр на фибробластах крысы. Потом в дело вступила Габи Мультхофф. Она показала, что БТШ в опухолевых клетках способен выходить на поверхность, и клетка как бы сигнализирует клеткам, так называемым натуральным киллерам: "Съешь меня".
Потом подключился Прамуд Сривастава — человек, который поставил все на коммерческие рельсы. Он создал вакцины на основе БТШ, которыми сейчас лечат от рака преимущественно от рака почки. Однако он предполагает, что его модели могли быть неудачными. Но это его не постоянное состояние, с поверхности он уходит в экзосомах маленьких клеточных пузырьках, выделяемых наружу и тоже влияет на иммунную систему. Кроме того, этот белок может выходить и в свободном состоянии, но, по мнению Прамода Сриваставы, он выходит связанный с опухолевыми пептидами, которые он «шаперонил» в тот момент, когда случилось выталкивание. И среди этих пептидов могут оказаться те, которые характерны для данного типа опухоли и которые умеет узнавать иммунная система. Они поступают в антиген-презентующие клетки, которые показывают их клеткам-киллерам, и таким образом развивается линия специфического иммунитета. Тогда активируется программа уничтожения клеток опухоли: их убивают либо натуральные киллеры NK-клетки , узнавая антигены, которые находятся на поверхности опухоли, либо Т-лимфоциты по специфическому механизму». Александр Сапожников не согласен с таким теоретическим обоснованием механизма действия лекарства. По его словам, HSP70 может работать по другой схеме, которую только предстоит изучить, однако факт остается фактом — на клеточных культурах и ряде опухолей в двух линиях крыс, которым были привиты «человеческие» опухолевые клетки, белок действительно показывает активность.
Это касается и действия экзогенного неклеточного белка теплового шока внутри организма. Мы вводили его в животное и пытались смотреть, что с белком происходит дальше. В течение 40 минут мы видели следы HSP70 в крови, а потом он пропал. Есть мнение, что белок распадается, но мы так не думаем». Впечатляющие результаты в ожидании проверки Ирина Гужова рассказала и о дальнейших испытаниях препарата: «Мы испытывали этот механизм на мышиной меланоме B16, которая растет подкожно, и использовали в виде геля, наносимого на поверхность кожи. Результат получился впечатляющий: выживаемость мышей была гораздо выше, чем у контрольной группы, которую лечили гелем без действующего вещества или не лечили вообще. Разница была примерно в десять дней. Для мышей и данного типа опухоли это очень хорошая отсрочка. Подобные результаты были показаны и на крысиной глиоме C6 это опухоль, которая растет непосредственно в мозге. Животные, которых лечили однократной инъекцией в мозг, получали дополнительно десять дней жизни, а животные, которым вводили белок постоянно в течение трех дней с помощью помпы, эта продолжительность увеличивалась еще на десять дней, так как опухоль росла медленнее.
Такие вздутия, выглядящие под микроскопом как хлопковые шарики, зажатые между плотно упакованными участками хромосом, появляются также при воздействии динитрофенола, этанола и солей салициловой кислоты. Оказалось, что вздутия хромосом являются новыми регионами транскрипции, начинающими синтез новых информационных РНК в течение нескольких минут после своего возникновения. Белковые продукты этого процесса в настоящее время широко известны как белки теплового шока, наиболее изученными из которых являются Hsp90 и Hsp70. Белки этого семейства регулируют сворачивание аминокислотных цепочек и предотвращают появление неправильно сформированных белковых молекул в клетках всех живых организмов.
В конце 1970-х и в начале 1980-х годов с помощью оригинального приема клеточной биохимии, позволяющего увеличить количество информационных РНК, кодирующих последовательности соответствующих белков, ученым удалось клонировать первые гены теплового шока мухи-дрозофилы. На тот момент специалисты придерживались мнения, что реакция теплового шока характерна исключительно для организма дрозофил. На этом этапе Ричард Моримото и сделал своей первый вклад в изучение белков теплового шока. Он собрал обширную коллекцию ДНК многоклеточных организмов и с помощью метода саузерн-блоттинга продемонстрировал, что все они содержат практически идентичные по структуре аналоги гена Hsp70.
Результатом дальнейшего детального изучения этого вопроса стало понимание того, что гены теплового шока в практически неизменившимся в ходе эволюции виде представлены в геномах представителей всех пяти царств живого мира. Следующим достижением в цепи последовавших за этим событий стала идентификация семейства факторов транскрипции, управляющих запуском первого этапа реакции теплового шока. В этой работе приняло участие несколько исследовательских групп из разных университетов, в том числе и группа Моримото. Ученые продемонстрировали, что повышение температуры клетки вызывает изменение формы этих факторов транскрипции, что способствует их связыванию с промоторами генов теплового шока, инициирующими синтез белков теплового шока.
Более того, оказалось, что в отличие от дрожжей, мух-дрозофил и нематод Caenorhabditis elegans, имеющих только один фактор транскрипции генов теплового шока, в клетках человека имеется целых три таких фактора. Такая сложная схема регуляции экспрессии исследуемых генов навела ученых на мысль об их многофункциональности, требующей дополнительного изучения. Дальнейшие исследования показали, что белки теплового шока сами регулируют функционирование фактора транскрипции, инициирующего их продукцию в ядрах клеток. Очевидным стало также то, что белки теплового шока выполняют функции молекулярных шаперонов — управляют сворачиванием аминокислотных цепочек, обеспечивая формирование правильных пространственных конформаций белковых молекул, а также выявляют и устраняют сбои в этом процессе.
Таким образом, оказалось, что клеточный термометр не только измеряет температуру, но и осуществляет мониторинг появления в клетке неправильно сформированных и поврежденных белков. Тепловой шок и другие стрессорные воздействия наполняют клетку аномальными белками, на что шапероны реагируют связыванием этих белков и высвобождением фактора транскрипции теплового шока-1 Hsf1. Молекулы этого фактора самопроизвольно формируют тримеры комплексы из трех молекул , связывающиеся с соответствующими регионами генома, в свою очередь запускающими синтез белков теплового шока.
Как клетки выбирают путь спасения при стрессе
Российские ученые предложили новый метод лечения данного заболевания. Как его разрабатывали, рассказал доцент кафедры анатомии и гистологии человека Сеченовского университета Геннадий Пьявченко. Ему предшествовало огромное количество исследований. Дело в том, что белки теплового шока, с которыми мы работаем, это белки шапироны, которые выполняют роль белков, защищающих организм от разрушения белковых структур, и, помимо этого, белки теплового шока ускоряют процессы трансформации, утилизации вот таких патологических изменений.
Перекрестная презентация Когда HSP являются внеклеточными, они могут связываться к специфическим рецепторам на дендритных клетках DC и способствуют перекрестной презентации их переносимых пептидов. Но теперь его актуальность вызывает споры, поскольку большинство типов DC не экспрессируют CD91 в соответствующих количествах, а способность связывания многих HSP не доказана. Стимуляция некоторых рецепторов-скавенджеров может даже привести к иммуносупрессии, как в случае SRA. LOX-1 связывает в основном hsp60 и hsp70. В настоящее время считается, что SRECI является общим рецептором белка теплового шока, поскольку он связывает hsp60 , hsp70 , hsp90 , hsp110, gp96 и GRP170. Актуальность для этого типа перекрестной презентации высока, особенно при иммунном надзоре за опухолью. Благодаря HSP связанный пептид защищен от деградации в компартментах дендритных клеток, и эффективность перекрестной презентации выше.
Также интернализация комплекса HSP-пептид более эффективна, чем интернализация растворимых антигенов. Опухолевые клетки обычно экспрессируют только несколько неоантигенов, на которые может воздействовать иммунная система, а также не все опухолевые клетки их экспрессируют. Из-за этого количество опухолевых антигенов ограничено, и для создания сильного иммунного ответа необходима высокая эффективность перекрестной презентации. Hsp70 и hsp90 также участвуют внутриклеточно в цитозольном пути перекрестной презентации, где они помогают антигенам попасть из эндосомы в цитозоль. Белки теплового шока также могут передавать сигналы через рецепторы скавенджеров , которые могут либо связываться с TLR, либо активировать pro - воспалительные внутриклеточные пути, такие как MAPK или NF- kB. За исключением SRA, который подавляет иммунный ответ. Как белки теплового шока попадают во внеклеточное пространство Белки теплового шока могут секретироваться иммунными клетками или опухолевыми клетками не- канонический путь секреции или путь без лидера, потому что они не имеют лидерного пептида, который направляет белки в эндоплазматический ретикулум.
Неканоническая секреция может быть аналогична секреции, которая возникает для IL1 b , и вызывается стрессовыми условиями. Во время особых типов апоптотической гибели клеток например, вызванной некоторыми химиотерапевтическими препаратами HSP также могут появляться на внеклеточной стороне плазматической мембраны. Есть споры о том, как долго HSP может удерживать свой пептид во внеклеточном пространстве, по крайней мере, для hsp70 комплекс с пептидом достаточно стабилен. Роль внеклеточных HSP может быть различной. Во многом от контекста ткани зависит, будут ли HSP стимулировать иммунную систему или подавлять иммунитет. Они могут стимулировать ответы Th17 , Th1 , Th2 или Treg в зависимости от антигенпрезентирующих клеток. Клиническая значимость Фактор теплового шока 1 HSF1 представляет собой фактор транскрипции, который участвует в общем поддержании и повышении экспрессии белка Hsp70.
Недавно было обнаружено, что HSF1 является мощным многогранным модификатором канцерогенеза. Мыши с нокаутом HSF1 демонстрируют значительное снижение частоты опухолей кожи после местного применения DMBA 7,12- dimэтил b enz a нтрацен , мутаген. Кроме того, некоторые исследователи предполагают, что HSP могут быть вовлечены в связывание фрагментов белка из мертвых злокачественных клеток и представление их иммунной системе. Следовательно, HSP могут быть полезны для повышения эффективности противораковых вакцин. Также выделенные HSP из опухолевых клеток могут сами по себе действовать как специфическая противоопухолевая вакцина.
Актуальность этого типа перекрестной презентации особенно высока при иммунном надзоре за опухолями. Благодаря HSP связанный пептид защищен от деградации в компартментах дендритных клеток, и эффективность перекрестной презентации выше. Также интернализация комплекса HSP-пептид более эффективна, чем интернализация растворимых антигенов. Опухолевые клетки обычно экспрессируют только несколько неоантигенов, на которые может воздействовать иммунная система, а также не все опухолевые клетки их экспрессируют. Из-за этого количество опухолевых антигенов ограничено, и для создания сильного иммунного ответа необходима высокая эффективность перекрестной презентации. Hsp70 и hsp90 также участвуют внутриклеточно в цитозольном пути перекрестной презентации, где они помогают антигенам проникать из эндосомы в цитозоль. Белки теплового шока как молекулярные паттерны, связанные с повреждениями Внеклеточные белки теплового шока могут восприниматься иммунитетом как молекулярные паттерны, связанные с повреждениями DAMP. Белки теплового шока могут также передавать сигналы через рецепторы-поглотители , которые могут либо связываться с TLR, либо активировать провоспалительные внутриклеточные пути, такие как MAPK или NF- kB. За исключением SRA, который подавляет иммунный ответ. Как белки теплового шока попадают во внеклеточное пространство Белки теплового шока могут секретироваться из иммунных клеток или опухолевых клеток неканоническим путем секреции или путем без лидера, поскольку они не имеют лидерного пептида, который направляет белки в эндоплазматический ретикулум. Неканонической секреции может быть похожа на ту, что имеет место для IL1 б , и индуцируется условиях стресса. Во время особых типов апоптотической гибели клеток например, вызванной некоторыми химиотерапевтическими средствами HSP также могут появляться на внеклеточной стороне плазматической мембраны. Существует дискуссия о том, как долго HSP может удерживать свой пептид во внеклеточном пространстве, по крайней мере, для hsp70 комплекс с пептидом довольно стабилен. Роль внеклеточных HSP может быть разной. Во многом от контекста ткани зависит, будут ли HSP стимулировать иммунную систему или подавлять иммунитет. Они могут стимулировать ответы Th17 , Th1 , Th2 или Treg в зависимости от антигенпрезентирующих клеток. В результате клиническое использование белков теплового шока заключается как в лечении рака усиление иммунного ответа , так и в лечении аутоиммунных заболеваний подавление иммунитета. Клиническое значение Фактор теплового шока 1 HSF1 - это фактор транскрипции, который участвует в общем поддержании и повышении экспрессии белка Hsp70. Недавно было обнаружено, что HSF1 является мощным многогранным модификатором канцерогенеза. HSF1 нокаутных мыши показывают значительное снижение частоты опухоли кожи после местного применения ДМБЫ 7,12- д я м этил б Enz nthracene , в мутагене. Кроме того, некоторые исследователи предполагают, что HSP могут быть вовлечены в связывание фрагментов белка из мертвых злокачественных клеток и представление их иммунной системе. Следовательно, HSP могут быть полезны для повышения эффективности противораковых вакцин. Также изолированные HSP из опухолевых клеток могут сами по себе действовать как специфическая противоопухолевая вакцина. Опухолевые клетки экспрессируют много HSP, потому что они должны сопровождать мутировавшие и сверхэкспрессированные онкогены , опухолевые клетки также находятся в постоянном стрессе. Когда мы выделяем HSP из опухоли, пептидный репертуар, связанный с HSP, является своего рода отпечатком пальцев этих конкретных опухолевых клеток. Применение таких HSP обратно к пациенту затем стимулирует иммунную систему способствует эффективной презентации антигена и действует как DAMP конкретно против опухоли и приводит к регрессии опухоли.
К счастью, сегодня лучшее время в истории, чтобы сделать выбор в пользу образа жизни, который поддерживает выработку HSP в организме: среди наиболее эффективных инструментов, доступных сегодня, — инфракрасная сауна широкого спектра действия. Инструменты для увеличения количества белков теплового шока в организме: древняя традиция термальной терапии Наши предки создавали и использовали различные формы термальной терапии на протяжении веков. В то время как конструкции и тип тепла, используемого для целей термотерапевтических установок, менялись на протяжении всей истории, их основная врожденная цель оставалась неизменной. Название От парилок коренных американцев, турецких хаммамов, традиционных финских саун , японских ванн с горячими источниками и до новейшей разработки в области теплотерапии, инфракрасной сауны , все они дают возможность подвергать тело усиленному внешнему теплу в течение определенных периодов времени. Регулярное использование любой из упомянутых выше моделей термотерапии усилит выработку БТШ. Сауны с инфракрасным излучением широкого спектра обеспечивают те же преимущества, что и большинство традиционных моделей теплотерапии, но, поскольку источником тепла является излучение, каскад преимуществ для здоровья, получаемых от клеточного ответа на световые волны, является экспоненциальным. Почему инфракрасная сауна является выбором номер один для повышения выработки белков теплового шока? Весьма специфическое воздействие спектра инфракрасного света на биологию человека усугубляет положительный эффект увеличения количества HSP. А именно, уникальный клеточный ответ на инфракрасные волны усиливает оксигенацию кровотока, и когда это сочетается с увеличением HSP, возникает биологическая магия 5. В то время как есть много инструментов, которые можно использовать для создания тела, созревшего с СЧЛ, включая погружение в холодные внешние температуры, что такого особенного в инфракрасной сауне широкого спектра действия? Да, HSP будут увеличиваться во время любого сеанса термальной терапии, но что делает воздействие инфракрасного света уникальным по своему назначению, так это взаимосвязь между длинами волн этого света, клеточным составом и механизмом человеческого тела.
Белок теплового шока ХЛАМИДИЯ
Сладкая ложь о белках теплового шока или даже «удара», льющаяся с экранов и мониторов, вызвала шок и у самих специалистов по этим белкам. МОСКВА, 18 сен – РИА Новости. Связь между структурой гена, кодирующего белок теплового шока, и течением ишемического инсульта обнаружили специалисты БелГУ в составе научного коллектива. Специалисты МГМУ впервые в России предложили использовать белки теплового шока для борьбы с нейродегенерацией, что может привести к остановке развития таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Белки теплового шока (heat shock proteins, HSP) – класс белков, синтез которых повышается в ответ на стрессовое воздействие. Инфекционно-аутоиммунно-воспалительная гипотеза патогенеза атеросклероза Белки теплового шока Белки теплового шока (или шапероны) являются олигомерными белками, которые помогают сворачиванию нативных или денатурированных. БТШ72 и БТШ90 — измеряли при остром и хроническом воспалениях.